综述：哺乳动物细胞中的细胞内Ca2+波

这篇综述系统阐述了细胞内Ca2+波（Ca2+ waves）的传播机制及其在极化细胞（如胶质细胞、骨细胞）中的功能分区特性。重点探讨了钙诱导钙释放（CICR）、线粒体CICR（mCICR）和储存操纵性钙内流（SOCE）等核心通路，揭示了Ca2+信号时空异质性对细胞功能调控的深层影响。

　　

细胞内Ca²⁺波在哺乳动物细胞中的作用机制

引言

细胞内钙离子（Ca²⁺）作为关键第二信使，通过浓度振荡调控基因转录、细胞分裂和凋亡。其信号特征（幅度、频率、持续时间）直接影响细胞命运——短暂升高触发通道磷酸化，持续高浓度则诱导凋亡。现代成像技术（如GCaMP6/7/8系列基因编码钙指示剂）的发展，使研究者能精准捕捉亚细胞水平的Ca²⁺动态。

Ca²⁺调控机制的三重奏

1. 钙流入途径

• 受体调控途径：配体门控通道（如P2X受体）和电压门控通道（如TRP、Piezo）介导胞外Ca²⁺内流。极化细胞（如视网膜米勒细胞）的受体分布不均导致局部信号启动。
• 内质网（ER）释放：IP₃受体（IP₃R）和兰尼碱受体（RYR）构成主要钙库释放通道。IP₃R对Ca²⁺呈现"钟形"响应——低浓度激活、高浓度抑制，而RYR则通过储存超载诱导钙释放（SOICR）防止钙库过载。
• 线粒体双向调节：钙单向转运体（MCU）摄取胞质Ca²⁺，钠钙交换体（NCX）则在信号衰减时释放，形成动态缓冲系统。

2. 钙缓冲与扩散
胞内70余种钙结合蛋白（如钙调蛋白、肌钙蛋白）通过EF-hand等结构域捕获游离Ca²⁺。有趣的是，钙结合蛋白-染料复合物的扩散可能被误判为"钙波"，实际反映的是蛋白迁移而非自由Ca²⁺运动。线粒体与ER的膜接触位点（MAMs）通过局部微域调控信号传递效率。

3. 钙外排机制

• 泵蛋白：肌浆网钙泵（SERCA）以2:1（Ca²⁺/ATP）比例重装载ER钙库，质膜钙泵（PMCA）则以1:1比例维持静息钙浓度。
• 交换体：钠钙交换体（NCX）低亲和力高容量的特性，使其成为瞬态钙清除的主力。

慢钙波的细胞模型

1. 卵细胞
受精波（50-100 μm/s）由精子特异性PLCζ触发，而后续有丝分裂波（<10 μm/s）则依赖ER微域和CICR机制，形成稳定的信息传递梯度。

2. 放射状胶质细胞
其末端足部（<10 μm）富含细胞骨架，使波速降至10.6±1.4 μm/s。Notch信号通过STIM2聚集调控SOCE，而FGF2则增强波幅和传播距离。

3. 米勒胶质细胞
独特的双极形态导致钙波从终足（58%案例）向胞体单向传播（4.3±0.77 μm/s）。不同于经典ATP自分泌假说，该过程依赖TRPC1/Orai1通道协同激活的SOCE机制。

4. 骨细胞
机械刺激通过Piezo1-连接蛋白43复合体触发"机械小体"反应，产生3.7±2.8 μm/s的跨细胞波，调控骨重塑。

功能启示

慢钙波（<10 μm/s）通过时空异质性实现细胞亚区功能分工：

• 信号过滤：米勒胶质细胞终足的SOCE-RYR正反馈放大弱刺激
• 损伤响应：星形胶质细胞通过ATP释放协调邻细胞保护反应
• 发育编程：放射状胶质细胞的Notch-Ca²⁺振荡调控神经发生

未来研究需突破三大挑战：

1. 超高分辨率活体成像技术开发
2. 细胞器接触位点的分子操纵工具
3. 基于波速异常的疾病模型构建（如视网膜退行性病变）