综述：诱导多能干细胞来源的细胞模型在帕金森病发病机制研究与药物筛选中的应用

（编辑推荐）本综述系统阐述了诱导多能干细胞（iPSCs）在构建帕金森病（PD）模型中的突破性应用，涵盖2D/3D培养体系、多组学（multi-omics）整合及基因编辑技术，特别关注脑区特异性类器官（organoids）对神经-胶质细胞互作的解析，为疾病机制研究和药物开发提供创新平台。

　　

Abstract
帕金森病（PD）作为全球发病率第二的神经退行性疾病，其病理机制研究长期受限于传统模型的局限性。源自患者体细胞的诱导多能干细胞（iPSCs）技术通过重编程技术获得多能性，为建立遗传背景特异的PD模型开辟了新路径。最新研究显示，携带LRRK2^G2019S或SNCA基因突变的iPSCs分化的多巴胺能神经元，可重现α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集等关键病理特征。

多维建模技术突破
2D培养体系已实现高通量药物筛选，而3D脑类器官技术通过模拟中脑黑质区微环境，成功复现了多巴胺神经元选择性退变现象。值得注意的是，结合微流控芯片的"器官芯片"系统，可动态观测神经炎症反应中星形胶质细胞与神经元间的CX3CL1-CX3CR1信号通路异常。

技术融合创新
单细胞转录组（scRNA-seq）联合表观遗传分析揭示，PD患者来源的iPSCs中TH⁺神经元存在线粒体复合物I活性降低和溶酶体功能障碍。CRISPR-Cas9基因编辑技术不仅用于构建等基因对照模型，更通过碱基编辑成功修复PINK1基因突变。

转化医学前景
基于iPSC的自动化培养平台已实现规模化药物筛选，其中小分子化合物组合疗法在恢复线粒体自噬（mitophagy）方面显示突出效果。近期开发的"神经球-类器官"阶梯式培养体系，为研究α-synuclein病理扩散提供了时空动态分析工具。

挑战与展望
当前iPSC模型仍面临细胞成熟度不足和个体间变异等挑战。新兴的空间转录组（spatial transcriptomics）技术与光片荧光显微镜（LSFM）联用，有望在亚细胞尺度解析PD病理进展。通过国际iPSC生物样本库的建立，将加速个性化医疗方案的开发进程。