L-苯丙氨酸通过抑制BNIP3介导的线粒体自噬促进肝脏脂肪变性：代谢相关脂肪性肝病的新机制

本研究揭示了L-苯丙氨酸(L-Phe)在代谢相关脂肪性肝病(MASLD)中的关键作用机制。研究人员通过人群队列分析和动物实验证实，升高的L-Phe水平通过抑制BNIP3介导的线粒体自噬，干扰PPARα和AMPK/mTOR信号通路，导致肝脏脂质代谢紊乱。该发现为MASLD的早期干预提供了新的代谢标志物和治疗靶点。

　　

代谢相关脂肪性肝病(MASLD)已成为全球公共卫生挑战，预计到2030年将影响三分之一人口。尽管已知氨基酸代谢异常与MASLD相关，但L-苯丙氨酸(L-Phe)这一必需氨基酸的具体作用机制仍不明确。值得注意的是，L-Phe不仅是人工甜味剂阿斯巴甜的主要代谢产物，其血浆水平在代谢异常患者中也显著升高，这提示其可能在肝脏脂质沉积中扮演关键角色。

上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究团队在《Molecular Medicine》发表的研究，通过整合英国生物银行(UK Biobank)和SPECT-China两项人群队列数据，结合动物模型和细胞实验，系统阐明了L-Phe通过抑制BNIP3介导的线粒体自噬促进肝脏脂肪变性的分子机制。研究采用的主要技术包括：人群队列的代谢组学分析、大鼠和小鼠的L-Phe干预模型、AAV8介导的肝脏BNIP3过表达、透射电镜观察线粒体形态、JC-1染色检测线粒体膜电位，以及Western blot分析关键信号通路蛋白表达。

人群研究发现L-Phe与MASLD显著相关

分析UK Biobank(n=183,482)和SPECT-China(n=155)队列数据发现，L-Phe水平升高与体重指数(BMI)、甘油三酯(TG)和转氨酶(ALT/AST)水平呈正相关。MASLD患者的L-Phe水平显著高于非MASLD个体，最高L-Phe四分位数组的MASLD风险增加2.14-3.98倍。这些结果首次在人群水平证实了L-Phe与MASLD的独立关联。

L-Phe诱导肝脏脂肪变性和脂代谢紊乱

大鼠饮用含2 g/L L-Phe的水28周后，肝脏出现显著脂质沉积，脂肪质量增加37.5%。分子机制分析显示，L-Phe上调脂肪合成关键酶ACC1(乙酰辅酶A羧化酶1)和FASN(脂肪酸合酶)表达，同时下调脂肪酸β-氧化相关基因CPT1α(肉碱棕榈酰转移酶1α)和ACOX1(酰基辅酶A氧化酶1)。透射电镜观察到L-Phe组线粒体结构模糊，自噬体数量减少，线粒体DNA拷贝数增加1.8倍，表明线粒体清除受阻。

BNIP3介导的线粒体自噬是关键机制

蛋白质组学分析发现L-Phe显著下调BNIP3表达(0.45倍)，而不影响PINK1/PARKIN通路。在细胞实验中，8 mM L-Phe处理使线粒体-溶酶体共定位减少62%，而雷帕霉素(RAPA)可逆转这一现象。通过AAV8在小鼠肝脏过表达BNIP3后，L-Phe诱导的脂肪变性减轻50%，同时恢复LC3B-II/I(微管相关蛋白1轻链3)水平和线粒体膜电位。这些结果首次证明BNIP3是L-Phe调控线粒体自噬的关键靶点。

PPARα和AMPK/mTOR通路参与调控

KEGG分析显示L-Phe显著抑制PPARα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)和脂肪酸氧化通路。Western blot证实L-Phe降低p-AMPK^Thr127(腺苷酸活化蛋白激酶)活性，增加p-mTOR^Ser2448(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)磷酸化。BNIP3过表达可逆转这些变化，表明L-Phe通过"BNIP3-AMPK/mTOR-PPARα"轴调控脂代谢平衡。

该研究创新性地揭示了L-Phe作为代谢危险因素的新角色，其通过干扰BNIP3介导的线粒体质量控制促进MASLD发生。这不仅为MASLD的早期诊断提供了潜在的血浆标志物，也为开发靶向线粒体自噬的营养干预策略奠定了理论基础。特别是对于大量摄入人工甜味剂的人群，控制L-Phe水平可能成为预防肝脏代谢异常的新思路。研究采用的"人群-动物-细胞"多层次证据链，为代谢性疾病机制研究提供了范式参考。