腹膜腔来源GATA6+巨噬细胞通过IL33抑制子宫内膜纤维化的机制研究

南京鼓楼医院团队针对子宫内膜损伤后纤维化（IUA）的治疗难题，揭示了腹膜腔来源的GATA6+巨噬细胞（LPMs）通过Lars-Fos轴激活IL33表达，经ST2-JMJD3通路抑制子宫内膜基质细胞向肌成纤维细胞转化的新机制。该研究为临床干预子宫粘连提供了靶向治疗策略，发表于《Journal of Advanced Research》。

　　

子宫内膜是人体内少数具有周期性再生能力的组织，但手术创伤或感染会导致其修复异常，形成以子宫腔粘连（Intrauterine Adhesion, IUA）为代表的纤维化病变。IUA患者常面临月经异常、不孕等严重后果，而现有临床手段如宫腔粘连分离术（TCRA）无法根治纤维化病理改变。尽管已知巨噬细胞在子宫内膜修复中发挥关键作用，但关于其亚群异质性及功能调控的认知仍存在空白。

针对这一难题，南京鼓楼医院的研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，首次在IUA患者子宫内膜中发现了一群表达GATA6的巨噬细胞亚群。这群细胞被证实是源自腹膜腔的大型腹膜巨噬细胞（Large Peritoneal Macrophages, LPMs），它们会迁移至损伤部位并分泌白细胞介素33（IL33）来抑制纤维化。相关研究成果发表在《Journal of Advanced Research》上，为开发靶向LPMs的IUA治疗策略提供了理论依据。

研究主要采用以下技术方法：对临床IUA患者和正常子宫内膜组织进行单细胞转录组测序；建立小鼠子宫内膜电损伤模型；通过流式细胞术和荧光标记追踪LPMs迁移；采用免疫荧光和Western blot检测关键蛋白表达；利用双荧光素酶报告系统验证转录调控机制。

研究结果部分：

1. GATA6⁺巨噬细胞在损伤子宫内膜中的来源
   通过单细胞测序发现IUA患者子宫内膜中富集GATA6⁺巨噬细胞亚群。采用CD45.1/CD45.2过继转移实验证实，这些细胞是从腹膜腔迁移而来的LPMs，其标志物CD102在迁移过程中逐渐下调。

2. LPMs缺失加剧子宫内膜炎症和纤维化
   通过腹腔灌洗特异性清除LPMs后，小鼠子宫内膜损伤模型中炎症因子（IL-1β、TNF-α）显著升高，胶原沉积增加，α-SMA表达上调，证实LPMs具有保护作用。

3. 损伤子宫内膜诱导LPMs表型改变
   荧光微球标记显示LPMs在损伤后48小时内持续向子宫迁移。RNA-seq分析发现损伤子宫内膜释放的DAMPs（损伤相关分子模式）通过上调Trem1促进LPMs迁移，并诱导其分泌表型转变。

4. 表型改变的LPMs通过分泌IL33促进子宫内膜修复
   激活的LPMs高表达IL33，临床样本显示IL33与CD68⁺GATA6⁺巨噬细胞共定位。小鼠实验证实外源性IL33（0.25-1μg剂量）可减轻纤维化，且IL33表达水平与IUA严重程度呈负相关。

5. IL33通过ST2-JMJD3轴抑制子宫内膜基质细胞分化
   IL33通过结合ESCs表面的ST2受体，上调组蛋白去甲基化酶JMJD3，从而抑制TGF-β1诱导的α-SMA和胶原蛋白I表达，阻断肌成纤维细胞转化。

6. Lars-Fos轴通过增强子调控LPMs中IL33表达
   RNA-seq和生物信息学分析揭示，氨基酸tRNA合成酶Lars通过激活转录因子Fos，后者结合IL33基因增强子区域（而非启动子）来调控其表达。

这项研究首次系统阐明了腹膜腔来源LPMs在子宫内膜修复中的关键作用及其分子机制。发现LPMs-IL33-ST2-JMJD3这一全新的抗纤维化通路，不仅为理解子宫内膜周期性再生提供了新视角，更重要的是为临床治疗IUA提供了潜在靶点——通过调控LPMs迁移或局部给予低剂量IL33来预防纤维化。研究还创新性地揭示了氨基酸代谢酶Lars通过非经典途径调控细胞因子表达的新功能，为免疫代谢研究开辟了新方向。

值得注意的是，该研究也存在一些局限：小鼠模型无法完全模拟人类IUA的慢性病理过程；LPMs迁移的实时成像技术有待优化；临床样本量仍需扩大以验证IL33作为生物标志物的可靠性。未来研究可探索LPMs与其他巨噬细胞亚群的协同作用，以及开发靶向Lars-Fos轴的小分子调节剂，推动转化医学应用。