血浆蛋白质组介导的孟德尔随机化研究揭示类风湿性关节炎对欧洲人群精神障碍的影响机制

【编辑推荐】本研究通过两样本两步法孟德尔随机化（MR）分析，首次揭示类风湿性关节炎（RA）及其亚型（SPRA/SNRA）与双相障碍（BD）、焦虑障碍（AD）等精神障碍的遗传因果关系，发现EFCAB14等15种血浆蛋白介导45.8%的SNRA-BD通路效应，为RA共病精神障碍的分子机制提供新靶点，发表于《Journal of Affective Disorders》。

　　

研究背景
类风湿性关节炎（RA）不仅是关节疼痛的代名词，更是一场波及全身的炎症风暴。全球约0.5%人口受其困扰，女性患者尤为高发。当关节在炎症中逐渐变形时，患者的心理健康也悄然崩塌——抑郁、焦虑等精神障碍如影随形。传统观点认为，这种关联源于疾病带来的疼痛和残疾，但最新证据显示，RA可能通过免疫系统直接"攻击"大脑。矛盾的是，有的研究发现促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）与抑郁无关，有的则指出脑源性神经营养因子（BDNF）下降才是关键。这些争议背后，是观察性研究难以规避的混杂因素：从疾病活动度到社会环境压力，都可能扭曲真相。

技术方法
西安市卫生健康委员会支持的研究团队采用两样本两步法孟德尔随机化（MR）设计，整合欧洲人群GWAS（全基因组关联研究）数据和血浆蛋白质组数据。首先筛选27个RA相关SNP（单核苷酸多态性）作为工具变量（IVs），通过逆方差加权（IVW）法分析RA与精神障碍的因果关系；随后进行蛋白质全基因组MR和中介分析，使用错误发现率（FDR）校正多重检验。

研究结果
RA与精神障碍的关联
• 血清阳性RA（SPRA）使囤积障碍（HD）风险增加1.38%（OR=1.0138, P=0.0464）
• 血清阴性RA（SNRA）与双相障碍（BD）显著相关（OR=1.0530, P=0.0382）
• 总体RA使焦虑障碍（AD）风险升高15.47%（OR=1.1547, P=0.0304）

蛋白质中介效应
• 167种血浆蛋白与BD相关，其中EF-hand钙结合蛋白14（EFCAB14）介导SNRA-BD通路的45.8%效应
• 钙黏连相关家族成员1（CDHR1）贡献23.2%的介导效应
• 经FDR校正后，15种蛋白保持显著关联

讨论与意义
这项研究如同在RA与精神障碍之间架起一座分子桥梁。EFCAB14的发现尤为关键——这种钙结合蛋白可能通过调节神经炎症影响情绪中枢。而CDHR1作为细胞黏附分子，暗示血脑屏障功能紊乱可能是共病机制之一。这些发现颠覆了"疼痛导致抑郁"的传统认知，证明RA本身即可通过蛋白质组变化直接诱发精神症状。未来可基于EFCAB14开发早期诊断标志物，或通过JAK/STAT通路（Janus激酶/信号转导和转录激活因子）进行靶向干预。该研究为理解免疫-精神共病提供全新视角，入选《Journal of Affective Disorders》彰显其临床转化价值。