综述：原位抗原捕获策略增强树突状细胞介导的抗肿瘤免疫

这篇综述系统探讨了纳米疫苗（AC-NVs）通过原位捕获肿瘤抗原（TAAs/TSAs）和损伤相关分子模式（DAMPs），克服肿瘤微环境（TME）免疫抑制、增强树突状细胞（DCs）抗原呈递功能的最新进展。文章详细解析了共价/非共价抗原捕获机制，并评述了脂质体、聚合物、无机材料等载体在个性化癌症疫苗开发中的潜力，为优化免疫治疗策略提供了新视角。

　　

引言

肿瘤免疫治疗通过激活特异性免疫反应实现抗肿瘤效果，而树突状细胞（DCs）作为关键抗原呈递细胞（APCs），在连接先天与适应性免疫中发挥核心作用。然而，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）会阻碍DCs的抗原摄取、成熟及迁移能力，导致免疫耐受。近年来，基于原位抗原捕获策略的纳米疫苗（AC-NVs）通过高效富集肿瘤抗原并靶向递送，为恢复DCs功能提供了创新解决方案。

DCs在肿瘤免疫治疗中的挑战

DCs功能受抑的机制
TME中缺氧、酸性条件及免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β、PGE₂）可下调DCs的MHC-II和共刺激分子（CD80/CD86）表达，诱导耐受性表型。肿瘤细胞还通过唾液酸糖链屏蔽抗原、下调钙网蛋白（CALR）表达等方式逃避免疫识别。

抗原捕获障碍
细胞外基质（ECM）屏障、抗原异质性及快速清除机制（如MerTK介导的胞葬作用）进一步限制DCs的抗原获取效率。表1总结了TME中抑制DCs功能的关键因子及其作用通路。

AC-NVs的作用机制

抗原库构建与免疫活性分子捕获
AC-NVs通过共价（如马来酰亚胺-硫醇点击化学）或非共价（静电/疏水作用）方式捕获ICD释放的抗原和DAMPs（如HMGB1、ATP）。例如，催化纳米储库（CNs）利用聚多巴胺的儿茶酚基团形成局部抗原库，显著提升DC活化效率。

重塑TME与协同治疗

• 缓解缺氧：载过氧化氢酶的DD-LAG纳米颗粒通过产氧增强光动力疗效，同时降低IL-10水平。
• 降解ECM：透明质酸酶（HAase）修饰的IP-NPs@ALG-DH促进药物渗透和抗原扩散。
• 联合免疫检查点阻断：液态金属纳米平台（DPMG NPs）联合PD-L1抑制剂显著增强CD8⁺T细胞浸润。

淋巴结靶向与远端效应
AC-NVs通过尺寸调控（10-200 nm被动引流）或DCs主动转运至肿瘤引流淋巴结（TDLNs）。Glut-1靶向的GluOVANPs可选择性激活淋巴结DCs亚群，诱导全身性抗肿瘤应答和远端效应。

材料创新与个性化应用

脂质体平台
阳离子脂质体（如DOTAP-hNPs）通过静电作用捕获抗原，而mRNA-LNPs可编码肿瘤新抗原，弥补AC-NVs对低丰度抗原的覆盖不足。

聚合物与无机材料

• PLGA-NPs通过疏水作用广谱捕获蛋白，NH₂修饰则增强带负电抗原结合。
• 介孔二氧化硅（MSNs）凭借高比表面积吸附放疗诱导的DNA片段，激活cGAS-STING通路。

生物源载体
细菌膜包裹的TPOP纳米疫苗利用PAMPs（如TLR配体）促进DCs摄取，而DC-肿瘤细胞融合疫苗可直接呈递内源性抗原。

临床转化挑战与展望

安全性优化
需解决脂质体免疫原性、无机材料长期毒性等问题。局部给药或刺激响应型设计（如pH敏感型马来酰亚胺）可减少脱靶效应。

效能提升方向

• 特异性捕获：开发靶向放疗/化疗诱导的特异性抗原修饰（如磺酸化蛋白）的材料。
• 联合手术：术后应用AC-NVs捕获循环肿瘤细胞，降低转移风险。

未来，通过整合多组学分析和微流控技术，AC-NVs有望实现从“通用型”到“个性化”治疗的跨越，为癌症免疫治疗开辟新路径。