抗胆碱能药物使用与肝硬化患者肝性脑病风险的关联性研究：基于台湾健康数据库的队列分析

本研究针对肝硬化患者使用抗胆碱能药物(anticholinergic drugs)可能诱发肝性脑病(hepatic encephalopathy)的临床难题，通过台湾健保数据库2007-2018年10,607例患者数据，采用倾向评分匹配和逆概率加权法，首次证实抗胆碱能药物使用使肝性脑病风险显著增加2.59倍（95%CI:1.77-3.80），尤其胃肠解痉药/止吐药风险更高（HR=6.23）。该发现为肝硬化患者用药安全提供了重要循证依据，提示需谨慎使用此类药物并加强认知监测。

　　

肝性脑病是肝硬化患者常见的致死性并发症，约40%患者会发生神经精神功能异常，严重者可进展至昏迷。尽管已知胃肠出血、感染等因素可诱发肝性脑病，但近年来研究发现，药物通过改变肠道微环境可能发挥关键作用。质子泵抑制剂(PPIs)和阿片类药物已被证实会通过升高胃pH值或导致便秘，引发肠道菌群失调(dysbiosis)和血氨升高，但临床常用抗胆碱能药物(anticholinergic drugs)是否具有类似风险尚不明确。这类药物通过阻断乙酰胆碱受体，既能抑制胃酸分泌又可减缓胃肠蠕动，理论上可能双重影响肠道微生态。此前美国研究虽提示关联性，但存在用药史干扰的缺陷。为填补这一知识空白，来自台北医学大学的研究团队利用台湾全民健康保险数据库，开展了一项具有创新设计的大规模队列研究，成果发表在《Journal of the Formosan Medical Association》。

研究团队采用回顾性队列设计，从2007-2018年台湾健保数据库中筛选20岁以上肝硬化患者。创新性地采用"新用药者设计"(new-user design)，将患者分为持续使用口服抗胆碱能药物（180天内无28天以上中断）的用药组和未用药组。通过倾向评分匹配(propensity score matching, PSM)平衡两组基线特征，并采用逆概率处理加权(inverse probability of treatment weighting, IPTW)处理剂量效应。主要终点是肝性脑病发生率，通过Cox比例风险模型和Fine-Gray竞争风险模型评估关联性。

研究结果显示，在10,607例患者中，33.8%使用抗胆碱能药物。经过PSM匹配后，用药组肝性脑病发生率显著高于未用药组（14.8 vs 3.1例/1000人年）。多因素分析显示，抗胆碱能药物使用使肝性脑病风险增加2.59倍（95%CI:1.77-3.80）。值得注意的是，具有强胃肠作用的抗痉挛药、止吐药和膀胱抗毒蕈碱药风险更高（HR=6.23）。但意外的是，累积剂量(cDDD)分析未呈现剂量效应关系，研究者认为可能与"健康使用者偏倚"有关——病情较轻者更可能坚持用药。

在讨论部分，作者指出这是首个采用新用药者设计证实抗胆碱能药物与肝性脑病关联的研究。其机制可能类似PPIs和阿片类药物：通过减少胃酸分泌（增加肠道pH值）和引起便秘，改变肠道菌群组成，促进产氨菌过度增殖，最终导致高氨血症。尽管数据库缺乏Child-Pugh评分等精确指标，但通过肝硬化持续时间、并发症数量等替代指标较好地控制了疾病严重度的影响。敏感性分析延长暴露期至9-12个月，或严格定义肝性脑病诊断（需合并乳果糖等用药记录），结果依然稳健。

该研究具有重要临床意义：首先，为肝硬化患者药物选择提供警示，建议避免不必要的抗胆碱能药物使用；其次，对必须用药者应加强认知功能监测和肠道菌群管理；最后，研究设计的创新为药物安全性评价提供范式。局限性在于未能评估具体菌群变化，未来需结合微生物组学深入探索机制。这些发现将促使临床医生重新评估肝硬化患者的用药方案，推动更安全的个性化治疗策略制定。