综述：NSD蛋白在抗肿瘤免疫中的作用及其蛋白降解靶向嵌合体的治疗靶向性

这篇综述深入探讨了核受体结合SET结构域（NSD）家族蛋白（NSD1/2/3）通过组蛋白甲基化（如H3K36me2）调控肿瘤免疫微环境的作用机制，并系统评估了蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等新型降解剂在靶向NSD蛋白治疗中的潜力。文章揭示了NSD蛋白在免疫逃逸（如CXCL9/10沉默）、抗原呈递（MHC-I下调）和免疫检查点（PD-L1）调控中的双重角色，为克服免疫治疗耐药性提供了表观遗传学干预策略。

　　

NSD蛋白在抗肿瘤免疫中的作用及其蛋白降解靶向嵌合体的治疗靶向性

引言

转录失调是癌症发展的核心驱动力，涉及转录因子异常、表观遗传修饰（如组蛋白甲基化）和免疫逃逸机制的协同作用。核受体结合SET结构域（NSD）家族蛋白（NSD1/2/3）作为组蛋白甲基转移酶，通过催化H3K36单/双甲基化（H3K36me1/2）调控基因表达，并在DNA损伤修复、细胞周期等非转录过程中发挥关键作用。近年来，NSD蛋白的过表达、突变或染色体易位（如t(4;14)易位）被证实与血液肿瘤和实体瘤的发生发展密切相关，同时其通过表观遗传重编程调控抗肿瘤免疫的机制逐渐成为研究热点。

NSD蛋白家族概述

NSD家族包含三个成员：

1. NSD1（KMT3B）：主要催化H3K36甲基化，其缺失导致胚胎致死，突变与索托斯综合征相关。
2. NSD2（WHSC1）：存在三种异构体，其中NSD2-long通过H3K36me2调控转录，在多发性骨髓瘤中因t(4;14)易位而过表达。
3. NSD3（WHSC1L1）：其短异构体NSD3-whistle独特地甲基化H3K4和H3K27，发挥转录抑制作用。

这些蛋白通过SET结构域、锌指模块和核定位信号发挥作用，且能甲基化非组蛋白底物（如CD147-K148me2），拓展了其功能多样性。

NSD1在抗肿瘤免疫中的双重作用

NSD1突变在头颈鳞癌（HNSCC）和肺鳞癌（LUSC）中呈现矛盾性免疫特征：

• 免疫冷表型：NSD1缺失导致H3K36me2减少和EZH2介导的H3K27me3增加，沉默干扰素通路基因（如IFNLR1）和T细胞趋化因子（CXCL9/10），抑制CD8⁺ T细胞浸润。
  
  
• 治疗策略：抑制KDM2A（H3K36me2去甲基化酶）或EZH2可恢复免疫基因表达，增强PD-1抑制剂疗效。

NSD2的免疫调控网络

NSD2通过多种机制影响肿瘤免疫：

• 前列腺癌：高表达NSD2通过DNA甲基化抑制MHC-I，减少CD8⁺ T细胞浸润；其降解剂MS159可逆转免疫抑制。
• 非小细胞肺癌：NSD2介导的CD147-K148me2促进CyPA/CCL5分泌，招募M2型巨噬细胞，形成免疫抑制微环境。
  
  
• 结直肠癌：NSD2维持IFN-γ诱导的MHC-I表达，其缺失导致免疫检查点治疗耐药。

NSD3与免疫逃逸

NSD3扩增与LUSC和乳腺癌的免疫冷表型相关：

• LUSC：NSD3过激活未折叠蛋白反应（UPR）通路，减少免疫细胞浸润。
• 乳腺癌：高NSD3表达伴随PD-L1（CD274）上调和CD8⁺ T细胞减少，提示其通过调控淋巴细胞凋亡促进免疫逃逸。

NSD靶向蛋白降解剂的治疗前景

传统小分子抑制剂（如SET域抑制剂）因无法阻断非催化功能而疗效有限。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）展现出独特优势：

• NSD3-PROTAC MS9715：通过VHL泛素连接酶降解NSD3，抑制cMyc通路，优于BI-9321抑制剂。
• NSD2-PROTAC UNC8153：模拟N-degron信号，诱导NSD2泛素化降解，降低H3K36me2水平。
• 分子胶水与LYTAC：拓展了靶向膜蛋白（如PD-L1）降解的可能性。

结论与展望

NSD蛋白通过表观遗传重编程和非经典底物甲基化动态调控肿瘤免疫微环境，其功能具有组织特异性。靶向降解策略（如PROTAC）通过消除NSD的全功能域，为克服免疫治疗耐药提供了新思路。未来需进一步明确NSD在不同癌种中的免疫调控图谱，并探索其与免疫检查点抑制剂、表观遗传药物（如EZH2抑制剂）的联合治疗潜力。