基于半胱氨酸修饰的FAP靶向放射性配体设计：降低肾脏滞留的临床转化研究

为解决FAP靶向放射性配体DOTA-FAP-2286在肾脏高滞留引发的潜在肾毒性问题，研究人员开发了三种半胱氨酸修饰的环肽配体DOTA-C1/C2/C3-FAP-2286。临床前研究显示[68Ga]Ga-C1-FAP-2286在保持肿瘤摄取(7.08% ID/g)的同时显著降低肾脏摄取50%(2.12% ID/g)，首次人体PET/CT在胃癌转移灶中显示出优于[18F]FDG的诊断性能。该研究为FAP表达恶性肿瘤的精准诊疗提供了新型示踪剂。

　　

在肿瘤精准诊疗领域，靶向成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP）的放射性配体近年来展现出巨大潜力。FAP作为肿瘤微环境中的关键生物标志物，在超过90%的上皮癌中高表达，而在正常组织中几乎不表达，使其成为理想的诊疗靶点。然而现有FAP靶向示踪剂如DOTA-FAP-2286存在显著缺陷——通过临床前研究发现，这类基于环肽结构的放射性配体会在肾脏产生异常高摄取和滞留，放射性剂量高达6.26% ID/g，导致肿瘤/肾脏比值仅1.59，这不仅可能引发肾毒性风险，更严重限制了其在临床中的应用价值。

针对这一关键科学问题，来自国内的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表了创新性解决方案。研究人员创造性引入半胱氨酸修饰策略，设计出DOTA-C1/C2/C3-FAP-2286三个新型配体，通过系统性的临床前优化和首个人体研究，成功开发出肾脏滞留降低50%而肿瘤靶向性保持的[⁶⁸Ga]Ga-C1-FAP-2286示踪剂。这一突破性进展为FAP靶向诊疗体系提供了更安全的分子工具，对推动肿瘤精准诊疗的临床转化具有里程碑意义。

研究采用多学科交叉的技术路线：1）基于结构设计的半胱氨酸修饰环肽合成技术；2）放射性核素⁶⁸Ga标记与质量控制；3）体外竞争性结合实验（IC₅₀检测）；4）小动物PET/CT动态显像与生物分布分析；5）首个人体研究纳入转移性胃癌患者，与[¹⁸F]FDG进行头对头比较。

【分子设计与体外评价】
通过在半胱氨酸位点引入极性修饰基团，三个新型配体均保持对FAP的高亲和力（IC₅₀<150 nM）。分子动力学模拟显示C1修饰能显著增强配体亲水性而不影响其与FAP活性口袋的结合构象。

【临床前生物分布特征】
在荷瘤小鼠模型中，[⁶⁸Ga]Ga-C1-FAP-2286展现出革命性的药代动力学改善：肾脏摄取降至2.12±0.19% ID/g（较原型降低50%，P<0.05），肿瘤摄取维持7.08±0.35% ID/g，使肿瘤/肾脏比值提升至3.34±0.15，较原型提高2.1倍。动态PET显像显示其肾脏清除速率显著加快，而肿瘤滞留时间延长至120分钟以上。

【首个人体验证】
在转移性胃癌患者的首次人体研究中，该示踪剂展现出卓越的临床价值：1）在原发灶中SUV_max达3.0，显著高于周围正常组织；2）成功检出[¹⁸F]FDG阴性的肝转移灶；3）对腹膜转移灶的检出灵敏度达100%，而[¹⁸F]FDG仅60%；4）全身有效剂量当量仅为常规[¹⁸F]FDG的1/3。

这项研究通过创新的分子设计解决了FAP靶向诊疗领域的核心瓶颈问题。半胱氨酸修饰策略不仅显著降低了肾脏放射性滞留，还意外增强了肿瘤靶向特异性，其机制可能与修饰后配体的等电点改变和蛋白结合特性优化有关。临床转化研究证实，[⁶⁸Ga]Ga-C1-FAP-2286在保持诊断效能的同时大幅提升了安全性，为FAP靶向的放射性核素治疗奠定了坚实基础。该工作标志着肿瘤微环境靶向显像剂设计从"高亲和力"向"精准药代"的范式转变，对推动分子影像指导的个体化治疗具有深远影响。