脑脊液内源性蛋白质网络分析揭示多发性硬化病程异质性的分子机制

为解析多发性硬化（MS）病程异质性的中枢神经系统（CNS）分子机制，研究人员通过脑脊液（CSF）内源性蛋白质网络分析，整合60例临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型MS（RRMS）和原发进展型MS（PMS）患者数据，发现疾病分型特异的免疫表型与神经退行通路，为MS精准诊疗提供新靶点。

　　

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种以中枢神经系统（CNS）慢性炎症和神经退行性变为核心的复杂疾病，其临床表现和病理机制存在显著异质性。尽管脑脊液（CSF）蛋白质组可反映CNS病理状态，但血清蛋白渗漏干扰了特异性标志物的识别。如何区分内源性合成蛋白与血源性污染，成为揭示MS病程分子机制的关键瓶颈。

针对这一挑战，Dartmouth Hitchcock Medical Center的研究团队在《Journal of Neuroimmunology》发表创新性研究，通过力导向网络分析（Force-Directed Network, FDN）技术解析60例MS谱系患者（含CIS、RRMS和PMS）的CSF内源性蛋白质互作网络，首次系统揭示了不同病程特异的免疫-退行性分子网络特征。

研究采用三大关键技术：1）基于DHMC生物样本库的CSF/血清配对样本采集（含伦理审查CPHS#00029241/#00031578）；2）60种神经炎症与神经轴索损伤蛋白的鞘内合成定量检测；3）力导向网络算法构建蛋白质相关性拓扑图谱。

【Sample collection and biobanking】
研究采用DHMC神经科生物库中经腰椎穿刺获取的CSF/血清配对样本，严格遵循赫尔辛基宣言伦理规范，确保样本来源标准化。

【Patient cohort】
纳入24例CIS/放射学孤立综合征（RIS）和36例明确MS患者（RRMS/PMS），通过统一分析框架捕捉疾病演进全程的分子特征。

【Network analysis of intrathecally synthesized proteins】
FDN分析显示：CIS/RIS组以T细胞相关蛋白（如IL-2R）为核心节点，RRMS组呈现B细胞因子（如CXCL13）与补体级联反应的强关联，PMS组则突出神经丝轻链（NfL）与胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的共表达网络，印证"炎症-退行性变"的病程转化规律。

【Discussion】
该研究突破传统单标志物分析局限，首次绘制MS病程特异的鞘内蛋白质互作图谱：1）CIS阶段以适应性免疫应答为主导；2）RRMS阶段出现体液免疫与补体系统的网络重构；3）PMS阶段形成以神经胶质激活-轴索损伤为核心的退行性模块。这些发现为MS分型诊疗提供分子分型依据，尤其通过CXCL13-NfL-GFAP三联网络预测疾病转化具有临床转化潜力。

研究得到意大利MS协会（2018/R/6）资助，其方法论创新体现在将计算系统生物学与传统神经免疫学结合，为理解MS异质性开辟新范式。作者声明无利益冲突，特别致谢Erika Moen博士的网络分析指导。未引用文献Alter等（1950）和Gadani等（1950）的标注需后续核查。