昼夜节律钟调控脂质代谢适应炎症反应的机制及其受夜间人工光干扰的研究

本研究揭示了昼夜节律钟通过调控NF-κB/NLRP3炎症小体通路和NFIL3转录因子，介导肝脏和脂肪组织对LPS刺激的时序特异性代谢响应。研究人员发现夜间人工光(ALAN)会破坏这种节律性调控，导致脂质代谢适应障碍，为理解环境光污染如何通过干扰生物钟影响免疫代谢提供了新见解。

　　

在当今24/7不夜城的生活方式下，夜间人工光污染(ALAN)已成为全球性健康威胁。越来越多的证据表明，这种环境因素会扰乱人体内在的生物钟系统，而生物钟正是协调免疫防御与能量代谢的关键调控者。当机体遭遇病原体入侵时，需要迅速调动能量资源支持免疫细胞作战，其中肝脏和脂肪组织的代谢重编程尤为关键。然而，这种代谢适应是否遵循昼夜节律调控？环境光污染又会如何影响这一精细的时空协调机制？这些问题正是Beata Benedikova团队在《Inflammation Research》发表的最新研究着力解决的重大科学问题。

斯洛伐克科学院的研究人员设计了一套精巧的实验方案：将雄性Wistar大鼠分别置于正常光暗循环(LD)和模拟光污染的ALAN环境(夜间2 lx光照)中饲养两周，随后在不同昼夜时段(ZT2白天vs ZT14夜间)给予脂多糖(LPS)刺激，系统分析了肝脏和内脏白色脂肪组织(vWAT)的代谢与炎症响应特征。研究采用实时荧光定量PCR检测基因表达，Western blot分析蛋白水平，ELISA测定血浆激素浓度，并结合代谢物生化检测，构建了从分子到系统的多层次研究体系。

研究结果部分呈现了丰富的数据发现：

ALAN减弱肝脏和脂肪的炎症反应

在正常LD条件下，脂肪组织的RelA/Nlrp3对白天LPS刺激更敏感，呈现明显昼夜差异。而ALAN不仅减弱了肝脏Nlrp3和Tnf-α的炎症响应，还消除了脂肪组织对白天LPS的特异性反应。特别值得注意的是，连接免疫-昼夜-代谢的关键转录因子NFIL3在肝脏中的节律性响应也被ALAN破坏。

肝脏糖代谢对白天LPS更敏感

尽管24小时后均出现低血糖，但急性期响应显示：仅白天LPS能上调肝脏Glut1并下调Pygl，促进葡萄糖利用。这种昼夜差异同样体现在胰岛素受体Insr的响应上，而ALAN消除了这种时序特异性调控。

ALAN扰乱肝脏脂代谢的昼夜节律

正常条件下，脂肪酸合成酶Fasn仅对夜间LPS产生抑制，而脂肪酸转运蛋白Cd36则呈现相反节律。ALAN不仅消除了这些差异，还特异性地减弱了夜间LPS对中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)和乙酰辅酶A乙酰转移酶1(ACAT1)的抑制作用，提示脂肪酸氧化节律调控的紊乱。

ALAN改变脂肪组织的代谢极性

在正常节律下，白天LPS更显著抑制脂肪组织CPT1b(降低脂肪酸氧化)和GLUT4(诱导胰岛素抵抗)，而ALAN使这些响应转向夜间，同时增强夜间LPS对ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的诱导，表现出促合成代谢的特征转变。

外周生物钟的直接参与

核心时钟基因Per2、Bmal1和Rev-erbα在肝脏和脂肪中对LPS刺激呈现组织特异性的时序响应模式。ALAN不仅改变了这些基因的基础表达节律，还减弱了其对LPS的响应幅度，为代谢紊乱提供了分子解释。

这项研究首次系统阐明了生物钟如何通过NFIL3和NF-κB/NLRP3通路，协调肝脏和脂肪组织在炎症过程中的代谢适应，并揭示出低强度ALAN就足以破坏这种协调机制。其重要意义在于：从进化角度解释了为何免疫代谢响应具有昼夜偏好性；为轮班工作者和都市人群更易发生代谢紊乱提供了机制解释；提示临床干预需考虑治疗时机(时间疗法)和环境光暴露管理。特别是发现转录因子NFIL3可能作为整合光信号-生物钟-免疫代谢的关键节点，为开发新型干预策略指明了方向。这些发现不仅丰富了基础生物学认知，更为防治光污染相关的代谢性疾病提供了理论依据。