C1QL1通过HSP90α/VCP-ERS/UPR轴抑制乳腺癌的分子机制研究

本研究揭示了补体成分C1QL1在乳腺癌中的抑癌作用机制。研究人员通过多组学分析发现，C1QL1通过促进HSP90α和VCP的泛素化降解，激活内质网应激(ERS)/未折叠蛋白反应(UPR)通路，从而诱导caspase依赖性凋亡。该研究为乳腺癌诊断提供了新的甲基化标志物，并为靶向ERS通路的治疗策略奠定理论基础。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂且易复发转移。尽管基于ER、PR、HER2和Ki67的分子分型为临床治疗提供了指导，但转移性乳腺癌患者的长期生存率仍不理想。近年来，表观遗传学调控尤其是DNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用备受关注。重庆大学肿瘤医院的研究团队通过RNA测序筛选发现，补体家族成员C1QL1在乳腺癌组织中显著低表达，但其具体功能机制尚不明确。这项发表在《Experimental & Molecular Medicine》的研究，首次系统阐明了C1QL1通过调控HSP90α/VCP-ERS/UPR信号轴抑制乳腺癌生长的分子机制。

研究采用生物信息学分析、qRT-PCR、Western blot等技术检测C1QL1表达；通过甲基化特异性PCR和去甲基化药物处理验证表观调控机制；利用CCK-8、流式细胞术、Transwell等实验评估细胞表型；结合免疫共沉淀(Co-IP)、质谱分析和体内外实验揭示分子机制。临床样本来自重庆大学肿瘤医院，动物实验使用BALB/c裸鼠和NOD-SCID小鼠模型。

C1QL1在乳腺癌中因启动子甲基化而下调
研究发现C1QL1在乳腺癌组织和细胞系中表达显著降低，甲基化分析显示其启动子区域存在高甲基化状态。去甲基化药物5-aza-2'-deoxycytidine处理可恢复C1QL1表达，临床数据分析显示低表达C1QL1与不良预后相关。

C1QL1抑制乳腺癌细胞增殖和转移
过表达C1QL1显著抑制MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞的增殖、克隆形成能力，诱导G0/G1期阻滞和凋亡。Transwell实验显示其可抑制细胞迁移侵袭，并部分逆转上皮-间质转化(EMT)过程。裸鼠成瘤实验证实C1QL1能抑制肿瘤生长和肺转移。

C1QL1与HSP90α/VCP互作并促进其降解
质谱分析鉴定出25个潜在互作蛋白，其中HSP90α和VCP在ER蛋白加工通路中显著富集。Co-IP证实C1QL1与HSP90α/VCP直接结合，并促进其通过泛素-蛋白酶体途径降解。免疫荧光显示三者在内质网共定位。

C1QL1通过ERS/UPR通路诱导细胞凋亡
HSP90α/VCP的下调导致未折叠蛋白积累，激活ERS/UPR通路关键分子GRP78、PERK、eIF2α、ATF4和IRE1α，上调促凋亡因子CHOP。Western blot显示凋亡相关蛋白cleaved caspase-3/7/9和PARP表达增加，ERS抑制剂TUDCA可逆转这些效应。

该研究首次阐明C1QL1作为表观遗传沉默的肿瘤抑制因子，通过C1QL1/HSP90α/VCP-ERS/UPR轴抑制乳腺癌进展的分子机制。不仅为乳腺癌诊断提供了新的甲基化标志物，更重要的是揭示了靶向ERS通路的新型治疗策略。研究创新性地发现C1QL1与分子伴侣HSP90α和VCP的相互作用，为理解蛋白质稳态调控网络在肿瘤中的作用提供了新视角。这些发现对开发针对三阴性乳腺癌等难治性亚型的治疗方法具有重要指导意义。