黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇通过抑制氧化应激改善小鼠咬合紊乱诱导的心功能损伤

日本研究人员针对咬合紊乱（BO）引发心血管疾病的机制展开研究，通过建立小鼠咬合抬高模型，发现黄嘌呤氧化酶（XO）介导的氧化应激通过激活CaMKII/RyR2/PLB通路导致心功能障碍。别嘌呤醇通过抑制XO活性显著改善心肌纤维化、细胞凋亡和收缩功能，为口腔-心血管疾病关联提供了新靶点。

　　

口腔健康与全身系统性疾病的关系日益受到关注，其中咬合紊乱（Occlusal disharmony）作为常见的口腔问题，已被流行病学调查证实与心血管疾病（CVD）风险增加显著相关。日本鹤见大学的研究团队在《The Journal of Physiological Sciences》发表的最新研究中，首次揭示了咬合紊乱通过黄嘌呤氧化酶（XO）介导的氧化应激导致心功能损伤的分子机制，并证明临床常用药物别嘌呤醇（Allopurinol）的治疗潜力。

研究采用经典的咬合抬高（Bite-opening, BO）小鼠模型，通过在下颌切牙粘接0.7mm树脂垫片模拟咬合紊乱。团队运用超声心动图评估心功能，Masson染色和TUNEL检测分析心肌纤维化与凋亡，结合8-OHdG免疫组化、蛋白质羰基化检测评估氧化损伤，并通过Western blotting系统检测了XO/CaMKII/RyR2/PLB信号通路关键蛋白的表达与修饰变化。

结果部分：

1. 心功能与器官形态学：BO组小鼠左心室射血分数（EF）和短轴缩短率（%FS）较对照组显著降低（65%→58%，31%→25%），别嘌呤醇治疗可完全逆转这种损伤。心脏/胫骨长度比值等形态学指标无显著差异，排除器官充血/水肿影响。

2. 心肌重构特征：BO组心肌纤维化面积增加近3倍（1.0%→2.9%），胶原I/III表达上调2倍，伴随TUNEL阳性细胞率升高10倍（1.0%→10%）。这些改变均被别嘌呤醇显著抑制，且促凋亡蛋白Bax表达下降，抗凋亡蛋白Akt磷酸化恢复。

3. 氧化应激机制：BO组心肌8-OHdG阳性细胞率升高11倍，蛋白质羰基化水平增加72%，XO表达和活性分别提升102%和157%。别嘌呤醇治疗使这些指标恢复至基线水平，证实XO是ROS主要来源。

4. 分子通路调控：BO组CaMKII Thr-286磷酸化和Met-281/282氧化分别增加38%和130%，导致RyR2 Ser-2814/Ser-2808和PLB Thr-17/Ser-16磷酸化异常。别嘌呤醇通过抑制XO活性，使这些关键蛋白的异常修饰恢复正常。

讨论与意义：
该研究创新性地揭示了咬合紊乱通过"口腔-脑-心脏轴"引发心功能损伤的完整通路：机械应力异常→交感神经（SNS）/肾素-血管紧张素系统（RAS）激活→XO上调→ROS爆发→CaMKII氧化/磷酸化→RyR2/PLB异常修饰→钙循环紊乱→心肌重构与收缩功能障碍。临床意义在于：

1. 首次证明口腔科常用干预措施（如正畸治疗）可能通过XO影响心血管稳态
2. 为别嘌呤醇老药新用提供理论依据，其通过双重抑制XO活性与表达发挥心脏保护作用
3. 提出CaMKII/RyR2可作为口腔-心血管共病的治疗靶点

研究局限性在于尚未阐明长期BO模型中别嘌呤醇的持续效果，以及SNS/RAS与XO激活的具体调控关系。未来研究可结合临床队列验证口腔干预对心血管生物标志物的影响，为"牙周-心脏"跨学科诊疗提供新思路。