普拉克索增强治疗难治性单相抑郁症急性期的疗效与安全性：英国一项随机双盲安慰剂对照试验

推荐：针对30%抑郁症患者对一线抗抑郁药反应不足的临床难题，英国多中心团队开展了一项48周随机对照试验，评估多巴胺D2/3受体激动剂普拉克索（目标剂量2.5mg）作为抗抑郁药增效治疗的疗效。结果显示，普拉克索组12周时QIDS-SR16评分改善显著优于安慰剂组（平均差异-3.91分，p<0.0001），应答率提升2.7倍，但20%患者因不良反应停药。该研究为难治性抑郁症提供了新的治疗选择，发表于《The Lancet Psychiatry》。

　　

抑郁症治疗领域长期面临一个严峻挑战：约30%患者对常规抗抑郁药反应不足，这类治疗抵抗性抑郁症（Treatment-Resistant Depression, TRD）患者不仅症状迁延不愈，还承担着更高的医疗和社会成本。传统抗抑郁药主要靶向5-羟色胺系统，而对抑郁症核心症状——快感缺失（anhedonia）改善有限，这被认为与多巴胺奖赏通路功能异常密切相关。普拉克索作为高选择性多巴胺D_2/3受体激动剂，虽已用于帕金森病治疗，但其在TRD中的潜力一直缺乏高质量循证证据。既往研究样本量小（最大仅35例）、疗程短（6-8周）、剂量低（≤1.55mg/日），且对长期疗效和安全性数据匮乏。

为填补这一空白，英国牛津大学牵头的研究团队开展了这项多中心随机双盲安慰剂对照试验。研究纳入151例符合DSM-5标准的TRD患者（平均病程8.5年，既往平均3.5种抗抑郁药治疗失败），在维持原有抗抑郁药基础上，随机接受普拉克索（滴定至2.5mg/日）或安慰剂治疗48周。主要终点为12周时16项抑郁症状快速自评量表（QIDS-SR₁₆）评分变化，采用混合效应模型分析。

关键技术方法
研究通过英国国家医疗服务体系（NHS）9个中心招募患者，采用在线随机系统（Sortition）进行分层区组随机化，平衡基线预后因素。疗效评估采用数字化True Colours系统每周收集QIDS-SR₁₆数据，同时监测冲动控制（QUIP-RS）、躁狂症状（ALTMAN）等安全性指标。统计计划预设意向治疗分析，针对缺失数据采用多重插补法处理。

研究结果

主要疗效终点
普拉克索组12周时QIDS-SR₁₆评分较基线降低6.4分（SD 4.9），显著优于安慰剂组的2.4分（4.0）（调整后平均差-3.91，95%CI -5.37至-2.45；p<0.0001），标准化均数差（SMD）达0.87，相当于每治疗4例患者就多1例获得症状应答。

次要疗效指标
• 症状缓解：普拉克索组缓解率（QIDS-SR₁₆≤5）达27.9%，是安慰剂组（7.5%）的3.9倍
• 功能改善：工作与社会适应量表（WSAS）评分差异-3.23分（p=0.03）
• 快感缺失：Snaith Hamilton快感量表（SHAPS）改善幅度显著（-2.20分，p=0.0003）
• 长期疗效：48周时疗效持续（QIDS-SR₁₆差异-2.02分，p=0.021）

安全性特征
• 不良反应：普拉克索组恶心（67%）、头痛（63%）、头晕（56%）发生率显著增高
• 停药率：20%患者因不耐受停药（安慰剂组5%），女性更易发生（27% vs 男性12%）
• 行为风险：2例出现冲动控制障碍（3%），1例药物相关精神病（与激素联用有关）

讨论与意义
该研究首次证实，中高剂量普拉克索（平均2.3mg/日）对慢性TRD患者具有显著且持久的抗抑郁效果，其效应值（d=0.87）超越现有增效策略如非典型抗精神病药（d=0.27-0.43）和艾司氯胺酮（d=0.36）。特别值得注意的是，普拉克索对快感缺失的核心症状改善显著，这为多巴胺通路在抑郁症治疗中的价值提供了直接证据。

尽管20%的停药率提示耐受性挑战，但实际冲动控制障碍发生率（3%）远低于帕金森病人群（15%），可能与严格的入排标准有关。研究者建议临床使用时采用缓慢滴定、联用止吐药等策略提高耐受性。

这项研究为药物重定位（drug repurposing）提供了典范，通过创新性地将神经科药物应用于精神领域，以较低成本拓展了治疗选择。未来研究需直接比较普拉克索与其他增效剂的疗效，并探索生物标志物以识别最佳获益人群。作为目前规模最大、疗程最长的普拉克索治疗TRD的随机试验，该成果为临床实践提供了高质量证据，尤其为长期饱受治疗失败困扰的患者带来了新希望。