PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合伏立诺他在复发/转移性鳞状细胞癌中的疗效与生物标志物探索：一项II期篮子试验

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗晚期鳞状细胞癌(SCC)响应率低的问题，通过II期PEVOsq篮子试验评估了帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)伏立诺他(vorinostat)在107例多部位来源SCC患者中的疗效。结果显示总体客观缓解率(ORR)达26%，其中宫颈癌(39%)、肛门癌(31%)和阴道/外阴癌(19%)队列达到主要终点，同时发现HPV阳性、高肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1 CPS≥20可作为预测标志物。该研究为改善SCC免疫治疗策略提供了新思路。

　　

鳞状细胞癌(SCC)作为最常见的实体肿瘤之一，在头颈部、宫颈、肛门等多个部位具有高度侵袭性。尽管PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂(ICI)改变了晚期SCC的治疗格局，但单药治疗响应率仅15-24%，且缺乏有效的预测标志物。更棘手的是，不同解剖部位SCC的分子特征和免疫微环境存在显著异质性，这为开发广谱治疗策略带来挑战。与此同时，表观遗传调控在肿瘤免疫逃逸中的关键作用逐渐被认识，特别是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)介导的免疫抑制微环境可能限制ICI疗效。这些科学问题促使研究人员探索表观遗传药物与ICI的协同作用机制。

法国古斯塔夫·鲁西研究所(Institut Curie)领衔的研究团队在《Nature Cancer》发表了PEVOsq II期篮子试验结果。这项创新性研究首次系统评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合HDAC抑制剂伏立诺他在多部位来源SCC中的疗效和安全性。研究采用全外显子测序(WES)深度解析了响应患者的分子特征，为精准免疫治疗提供了新见解。

研究团队采用多中心、单臂II期篮子试验设计，纳入112例复发/转移性SCC患者，覆盖头颈部(HNSCC)、宫颈、肛门、外阴/阴道和阴茎等部位。主要技术方法包括：1)基于RECIST 1.1标准的肿瘤评估；2)PD-L1免疫组化检测(CPS/TPS评分)；3)HPV分型PCR检测；4)全外显子测序(WES)分析体细胞突变和拷贝数变异；5)肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)评估。安全性监测采用CTCAE v5.0标准。

<结果部分>

参与者特征：
研究纳入的111例治疗患者中，63%为女性，中位年龄61岁。77.5%为转移性疾病，57%为HPV阳性(主要为HPV16型)。PD-L1 CPS≥1占82%，高TMB患者占15%。基线特征显示肛门癌患者接受过更多线治疗(中位2线)，而外阴/阴道癌患者53%为一线治疗。

抗肿瘤活性：
在107例可评估患者中，总体ORR为26%(7例完全缓解[CR]，21例部分缓解[PR])。按部位分析：宫颈癌(39%，95%CI:20-62)、肛门癌(31%，15-51)和外阴/阴道癌(19%，4.0-46)达到预设终点。中位无进展生存期(PFS)为4.0个月，肛门癌队列最长(5.8个月)；中位总生存期(OS)为11.1个月，肛门癌达18.8个月。年龄≥60岁患者响应率显著更高(36% vs 15%，P=0.01)。

安全性：
91%患者发生治疗相关不良事件(TRAE)，39%为3级，5.4%为4级。常见TRAE包括乏力(61%)、恶心(51%)和腹泻(37%)。66%患者因伏立诺他相关毒性需要剂量调整，主要涉及血液学毒性和胃肠道反应。未发生治疗相关死亡。

分子标志物：
HPV阳性患者ORR显著高于阴性组(34% vs 16%，P=0.03)。PD-L1 CPS≥1患者ORR达30%，CPS≥20亚组更达45%。高TMB患者ORR(58% vs 20%，P=0.01)和生存获益更显著(OS HR=0.19，P=0.01)。WES分析发现B2M(β2微球蛋白)、RAD51(DNA修复基因)和NOTCH1突变与更长PFS相关，PIK3CA突变与更好OS相关，而TP53突变预后较差。

<结论与讨论>
这项开创性研究证实，帕博利珠单抗联合伏立诺他在多部位SCC中展现出差异化的抗肿瘤活性，特别是在宫颈癌、肛门癌和外阴/阴道癌队列中疗效显著。研究首次在SCC中系统揭示了表观遗传调节与免疫治疗的协同机制：1)伏立诺他可能通过解除HDAC介导的免疫抑制，增强PD-1阻断效果；2)HPV阳性肿瘤对联合治疗更敏感，提示伏立诺他对病毒相关肿瘤的特异性作用；3)高TMB和特定基因组改变(B2M/RAD51/NOTCH1)可作为预测标志物。

该研究的临床意义在于：1)为难治性SCC(如肛门癌、外阴癌)提供了新的治疗选择；2)建立了首个多部位SCC的分子分型体系，指导精准治疗决策；3)验证了"表观遗传 priming"增强免疫治疗的转化医学概念。局限性包括篮子试验设计导致的样本量不平衡，以及伏立诺他的毒性管理挑战。未来需在前瞻性随机试验中验证这些发现，并探索优化给药策略以改善耐受性。这项研究为开发基于表观遗传调控的联合免疫治疗奠定了重要基础。