Durvalumab联合伊立替康和顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期REBORN研究：疗效与安全性评估

本研究针对广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗中PD-L1抑制剂联合依托泊苷-铂类(EP)方案疗效有限的问题，探索了伊立替康-顺铂(IP)方案联合durvalumab的疗效与安全性。结果显示12个月无进展生存(PFS)率为18.8%，中位总生存(OS)达16.9个月，安全性可控，为ES-SCLC治疗提供了新选择。

　　

小细胞肺癌(SCLC)是一种恶性程度极高的肿瘤，约占肺癌的15%，其中约66%患者在确诊时已处于广泛期(ES-SCLC)。尽管SCLC对放化疗敏感，但极易复发，传统治疗的中位总生存(OS)仅10-12个月。2019年以来，PD-L1抑制剂联合依托泊苷-铂类(EP)方案成为标准一线治疗，但24个月无进展生存(PFS)率仅11%，远低于非小细胞肺癌的免疫治疗效果。这种"免疫治疗抵抗"现象可能与SCLC肿瘤微环境中MHC I类分子低表达、调节性T细胞浸润以及PD-L1/B7-H3蛋白表达异常有关。

日本West Japan Oncology Group的研究人员开展了这项名为REBORN的II期研究，探索伊立替康-顺铂(IP)方案联合PD-L1抑制剂durvalumab的疗效。选择IP方案基于两点考量：一是日本JCOG9511研究显示IP方案较EP方案显著延长OS；二是临床前研究表明伊立替康具有免疫调节作用，可增加CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、PD-L1和MHC I类分子表达，同时减少调节性T细胞，可能与PD-L1抑制剂产生协同效应。

研究采用前瞻性多中心单臂设计，纳入42例未经治疗的ES-SCLC患者(年龄20-74岁，PS 0-1)。治疗方案为：诱导期4个周期的IP方案(伊立替康60 mg/m² d1,8,15；顺铂60 mg/m² d1)联合durvalumab 1500 mg，随后durvalumab单药维持治疗直至疾病进展。主要终点为独立中心评估(ICR)的12个月PFS率，次要终点包括PFS、OS、客观缓解率(ORR)和安全性等。统计假设预期12个月PFS率为35%，阈值设定为18%。

关键技术方法包括：1)采用RECIST v1.1标准进行肿瘤评估；2)通过独立中央审查(ICR)和研究者双盲评估疗效；3)对UGT1A1 * 6和*28基因型进行检测以预测伊立替康毒性；4)建立独立的数据安全监测委员会全程监控研究。

研究结果显示：

1. 患者特征：中位年龄66岁，76.2%为男性，31.0%PS 0，23.8%存在无症状脑转移。52.3%患者携带UGT1A1野生型。

2. 主要终点：ICR评估的12个月PFS率为18.8%(90%CI 9.3-30.8%)，达到预设阈值但低于预期。中位PFS为5.7个月(95%CI 4.9-7.6)，与EP联合免疫治疗的CASPIAN研究(5.1个月)和IMpower133研究(5.2个月)相当。

3. 生存数据：中位OS达16.9个月(95%CI 11.8-NE)，12个月OS率为65.8%，优于历史对照。研究者认为这可能与85.7%患者接受二线治疗(38%使用含铂方案)有关。

4. 缓解率：ICR确认的ORR为65.9%，疾病控制率(DCR)85.4%，与CASPIAN研究(ORR 68%)相当。中位缓解持续时间(DOR)为5.6个月。

5. 安全性：73.8%患者发生≥3级不良事件(AE)，包括2例(4.8%)5级AE(间质性肺炎和肝炎)。常见≥3级AE为白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血。腹泻发生率76.2%，但≥3级仅7.1%。间质性肺炎发生率为4.8%(1例5级)。

6. 亚组分析：获得缓解的患者和基线无脑转移患者PFS更优。脑转移患者疾病进展风险增加3倍(HR 3.0)。

讨论部分指出，尽管IP联合durvalumab未显示出预期优于EP联合免疫治疗的疗效，但其疗效和安全性总体相当。研究首次证实了IP方案与PD-L1抑制剂联合的可行性，为SCLC治疗提供了新选择。特别值得注意的是，该方案在日本的临床实践中，IP方案本身就是指南推荐的一线治疗选择之一。

研究存在以下局限性：单臂设计、样本量小、缺乏长期随访数据和生物标志物分析。作者建议未来可探索IP联合双特异性T细胞衔接器(BiTE)或抗体药物偶联物(ADC)等新型免疫治疗方案。

这项由日本多中心团队完成的研究发表在《Lung Cancer》杂志，为ES-SCLC的精准治疗提供了重要循证依据。研究证实IP方案与免疫治疗的组合安全可行，虽然未能超越现有标准方案，但为后续基于生物标志物的个体化治疗策略开发奠定了基础。特别是研究揭示了伊立替康在人体中的免疫调节作用可能与其在临床前研究中的表现存在差异，这对未来SCLC免疫联合治疗的研究设计具有重要指导价值。