4000年前智利古基因组揭示麻风分枝杆菌（Mycobacterium lepromatosis）在美洲的长期存在

本研究通过分析智利北部4000年前人类遗骸中的麻风分枝杆菌（M. lepromatosis）基因组，揭示了该病原体在美洲的长期流行史。研究人员利用古DNA技术重建了两个高覆盖度的古代基因组，证实其与现代墨西哥菌株存在显著差异，并首次提出该病原体可能起源于美洲的假说。这项发表于《Nature Ecology & Evolution》的研究为理解麻风病的进化史提供了关键证据，对现代公共卫生监测具有重要启示意义。

　　

麻风病（Hansen's disease）作为人类最古老的传染病之一，其病原体麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae）的起源和传播一直备受关注。然而，2008年新发现的近缘物种——麻风样分枝杆菌（M. lepromatosis）因其与更严重的弥漫性瘤型麻风病（diffuse lepromatous leprosy, DLL）和卢西奥现象（Lucio's phenomenon, LP）相关而引发学界重视。现代医学监测显示，M. lepromatosis主要分布在墨西哥、加勒比地区以及东南亚部分地区，但其起源和传播历史仍是个谜。更令人担忧的是，该病原体已在英国和爱尔兰的红松鼠种群中被发现，暗示其可能具有人畜共患潜力。

为解开这一科学谜团，由马克斯·普朗克进化人类学研究所领衔的国际研究团队对智利半干旱地区五个考古遗址的41具人骨进行了系统性筛查。研究人员特别选取了35颗牙齿和19块具有感染性病变的骨骼，这些样本代表了不同时期和生计策略的古代人群。通过创新的单链DNA建库技术和靶向捕获测序，团队成功从两具约4000年前的男性遗骸（分别来自La Herradura和El Cerrito遗址）中重建出两个高质量的M. lepromatosis古基因组，平均覆盖深度分别达到45×和74×。这是首次在考古材料中发现该病原体的分子证据。

关键技术方法包括：1）使用假设自由的MALT和HOPS平台进行病原体筛查；2）基于M. leprae探针组的溶液捕获技术富集目标DNA；3）竞争性比对分析区分不同分枝杆菌物种；4）采用Roary进行泛基因组分析；5）通过BEAST软件进行时间校准的系统发育分析。样本来自智利考古遗址，经智利国家纪念碑委员会许可获取。

研究结果部分显示：

1. 基因组特征分析：古代基因组与现代墨西哥参考菌株FJ924（CP083405）比对显示，83-88%的基因组区域获得≥4×覆盖度。值得注意的是，即使在探针未覆盖的区域也检测到古代序列，表明存在谱系特异性基因缺失现象。通过竞争性比对证实，先前报道的印度菌株FJ924_S_4实际应为M. leprae，纠正了分类错误。

1. 比较基因组学：与M. leprae相比，M. lepromatosis存在约12%的基因组差异（0.5 Mb），包括大片段重排。两者仅在25%的核苷酸序列上相同，蛋白编码区仅有约50%的基因保持50%以上的相似性，证实二者存在深度分化。

2. 系统发育分析：基于650个单核苷酸多态性（SNPs）构建的进化树显示，古代智利菌株构成独立分支，与现代人类菌株（来自墨西哥）和啮齿动物菌株（来自英国/爱尔兰）形成三足鼎立格局。古代基因组携带94个独特突变，其中43个导致氨基酸改变。

1. 分子钟分析：采用贝叶斯天际线模型（Bayesian skyline plot, BSP）估算M. lepromatosis的进化速率为6.91×10^-9 substitutions/site/year（95% HDPI: 0.34-15.64×10^-9）。推算其最近共同祖先（tMRCA）约在26，800年前（95% HPDI: 4，206-115，340 yr BP），远早于M. leprae的起源时间。人类相关谱系的分化约在12，600年前，与美洲最早人类活动时期吻合。

讨论部分指出，这项研究改变了学界对麻风病进化史的认知：1）证实M. lepromatosis在美洲存在至少4000年，远早于欧洲殖民时期；2）其进化历史与M. leprae截然不同，可能起源于更新世-全新世过渡期的人类迁徙活动；3）骨骼病变特征为考古诊断提供了新参考；4）强调采用"全健康"（One Health）策略监测潜在动物宿主的重要性。研究还提出假说：该病原体可能最初在美洲野生动物中流行，后经跨物种传播感染人类，这一模式与已知的M. leprae在犰狳中的传播途径相似。

该成果不仅填补了人类传染病史的关键空白，也为现代公共卫生提供了重要启示：1）需要开发更灵敏的M. lepromatosis临床检测方法；2）在美洲麻风病监测中应重视该病原体的筛查；3）对犰狳等潜在动物宿主的流行病学调查亟待加强。随着更多古基因组数据的发现，人类将更全面地认识这一古老病原体的起源与演化历程。