基质细胞纤维连接蛋白调控抗肿瘤免疫反应的作用机制研究

本研究针对癌症相关成纤维细胞(CAFs)的异质性和功能不明确问题，通过骨髓基质细胞模型揭示了纤维连接蛋白(fibronectin)通过激活整合素α5β1和TLR4信号通路，促进Ly6G+髓系细胞招募从而抑制肿瘤生长的新机制。该发现为早期癌症免疫治疗提供了新靶点，论文发表于《Neoplasia》。

　　

癌症治疗领域长期面临肿瘤微环境复杂调控的挑战，其中癌症相关成纤维细胞(CAFs)的异质性使其功能存在"双刃剑"效应——既能促进又能抑制肿瘤生长。这种矛盾现象的核心机制尚未阐明，特别是骨髓来源的基质细胞如何通过免疫调节影响肿瘤进展仍属未知。德国海德堡大学Inaam A. Nakchbandi团队在《Neoplasia》发表的研究，首次揭示了基质细胞亚群通过纤维连接蛋白(fibronectin)-TLR4/整合素α5β1轴调控中性粒细胞抗肿瘤活性的精确机制。

研究采用骨髓基质细胞分离培养、条件性基因敲除小鼠模型（包括Osterix/sp7-Cre、Mx1-Cre等）、流式细胞分选（检测CD31^-CD105^-亚群）、蛋白质组学分析和临床队列数据挖掘（193例黑色素瘤患者）等关键技术。通过建立B16黑色素瘤和EO771乳腺癌小鼠模型，结合CS1肽段预处理实验，系统评估了不同基质细胞亚群的抑瘤效应。

基质细胞抑制肿瘤生长
研究发现骨髓基质细胞与肿瘤细胞按1:0.1比例共移植时，能显著抑制肿瘤生长，而高比例(1:2)则丧失抑制作用。通过tdTomato标记示踪证实，仅1%的基质细胞在肿瘤内存活3天即可产生持续抑瘤效果，提示其通过早期免疫调控发挥作用。

纤维连接蛋白的关键作用
通过Osterix/sp7-Cre条件性敲除小鼠模型，发现仅占4%的Osterix⁺基质细胞亚群通过分泌fibronectin发挥抑瘤功能。蛋白质组学显示该亚群具有独特的胚胎成纤维细胞特征，与增殖相关分子(Ranbp1、HPRT1等)表达显著差异。

CD31^-CD105^-表型鉴定
流式分析鉴定出CD31^-CD105^-基质细胞具有最强抑瘤活性。临床数据证实黑色素瘤患者中CD105/ENDOGLIN低表达与生存期延长显著相关，为临床转化提供依据。

CS1-TLR4信号轴机制
CS1肽段（fibronectin片段）通过TLR4（非整合素α4β1）激活NF-κB信号，促进CXCL1/CXCL2等趋化因子分泌，显著增加Ly6G⁺细胞浸润。体内外实验证实，Ly6G⁺细胞在基质细胞调控下获得N1样抗肿瘤表型。

该研究创新性地描绘了基质细胞-中性粒细胞协同抗肿瘤的分子图谱，提出"基质细胞免疫教育"新概念：特定基质亚群通过fibronectin-TLR4/整合素α5β1双重信号重塑肿瘤免疫微环境。这不仅解释了CAFs功能异质性的分子基础，更为基于基质细胞靶向的免疫治疗策略提供了理论支撑，特别是针对CD105^-基质细胞的干预可能成为改善黑色素瘤预后的新方向。研究采用的骨髓基质细胞模型为转化医学研究提供了标准化平台，其发现的多层次调控机制对实体瘤和血液肿瘤治疗均有启示意义。