皮质发育畸形Wistar听源性癫痫大鼠模型中突触抑制障碍与葡萄糖代谢低下促进癫痫发生机制研究

本研究针对皮质发育畸形(MCD)相关癫痫的发病机制，通过构建Wistar听源性癫痫大鼠(WAR)与皮质微回畸形(FL)的双重打击模型，揭示青少年期突触抑制缺陷(sIPSCs/mIPSCs振幅频率降低)及葡萄糖代谢低下([18F]FDG-PET显示)的年龄依赖性恶化特征，为理解癫痫发生中抑制性环路与能量代谢交互作用提供新证据。

　　

研究背景
癫痫作为一种常见的神经系统疾病，约40%的难治性病例与皮质发育畸形(MCD)密切相关。这类患者常表现出皮质抑制功能受损和脑代谢异常两大特征，但二者如何协同促进癫痫发生仍不清楚。传统动物模型如冷冻损伤(FL)诱导的皮质微回畸形虽能模拟MCD的解剖学特征，却很少自发癫痫发作；而遗传性癫痫模型Wistar听源性大鼠(WAR)虽存在癫痫易感性，但缺乏明确的发育畸形基础。这种"单因素模型"的局限性阻碍了对癫痫发生机制的深入理解。

巴西联邦大学的研究团队创新性地将FL诱导的皮质微回畸形与遗传易感的WAR品系结合，构建了"双重打击"模型(WAR-MCD)。该模型不仅重现了人类MCD相关癫痫的核心特征——局部皮质网络同步性增强和发作易感性增加，更为揭示发育期抑制性环路与能量代谢的动态变化提供了理想平台。

关键技术方法
研究采用冷冻损伤法在新生WARs诱导单侧皮质微回畸形，通过全细胞膜片钳记录青少年期和青春期大鼠邻近/远离微回区的锥体神经元自发性(sIPSCs)和微小抑制性突触后电流(mIPSCs)。同步运用[¹⁸F]FDG正电子发射断层扫描(PET)定量分析脑区葡萄糖代谢，结合双因素方差分析等统计方法评估基因型与发育阶段的交互效应。

研究结果

青少年期微回邻近区锥体神经元抑制性突触输入减少
• 邻近微回区的锥体神经元sIPSCs振幅较远离区降低4.178pA(p=0.02)，频率下降4.588Hz(p=0.01)
• mIPSCs上升时间加快(β=0.022,p=0.04)，衰减时间常数缩短(β=-0.011,p=0.03)
• WAR-MCD组较WIS-MCD组表现出更显著的GABA能传递缺陷

青春期双重打击模型抑制缺陷加剧
• 微回对侧皮质sIPSCs频率在WAR-MCD组较单纯MCD组额外降低32%(p<0.01)
• 突触动力学参数异常呈现跨半球传播特征，提示继发性癫痫发生

WAR品系葡萄糖代谢低下及其在双重模型中的恶化
• 基底代谢率显示WAR多个脑区[¹⁸F]FDG摄取较WIS降低15-20%
• 双重打击模型代谢缺陷较单纯WAR扩大至边缘系统(海马-杏仁核复合体)

结论与意义
该研究首次系统揭示了MCD相关癫痫发展中的双重病理机制：发育期皮质抑制缺陷呈现从局部(邻近微回区)到远端(对侧皮质)的进行性恶化，且这种异常在遗传易感背景下被显著放大。葡萄糖代谢低下作为独立危险因素，与抑制性环路障碍形成恶性循环——GABA合成依赖的葡萄糖代谢障碍(需消耗ATP和谷氨酸脱羧酶GAD)可能通过限制抑制性神经递质供应而加剧网络兴奋性。

这些发现为临床提供了重要启示：针对MCD相关癫痫的干预需同时关注抑制性环路重建和能量代谢调控，尤其在青春期发育关键窗口期。研究建立的WAR-MCD模型将成为未来测试抗癫痫新药(如靶向GABA_A受体或葡萄糖转运体)的优选平台。论文发表于《Neuroscience》，通讯作者Gianina团队特别指出，该成果为理解"二次打击"理论在神经系统疾病中的应用提供了范式转换证据。