29-mRNA宿主反应特征在COVID-19肺炎中区分细菌感染、病毒感染及疾病进展的临床价值：SAVE-MORE随机临床试验事后分析

本研究针对COVID-19肺炎患者面临的病原体鉴别和预后评估难题，通过应用29-mRNA宿主反应分类器（TriVerity Test），在SAVE-MORE临床试验队列中验证了IMX-BVN-4和IMX-SEV-4评分系统对细菌/病毒感染分类及疾病严重程度预测的效能。结果显示该技术能准确识别病毒性感染特征（基线90%患者呈中高病毒评分），并发现安卡那珠单抗（anakinra）治疗可显著降低12.9%患者的严重程度基因表达（p=0.046），为临床精准诊疗提供了新型生物标志物工具。

　　

在COVID-19大流行期间，临床面临的核心挑战是如何快速区分病毒性肺炎与细菌性合并感染，以及预测患者进展为重症的风险。传统生物标志物如C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）在免疫调节治疗背景下可靠性降低，而误判可能导致抗生素滥用或延误重症干预。更令人担忧的是，约20%的COVID-19患者符合脓毒症（sepsis）诊断标准，但病毒性脓毒症与传统细菌性脓毒症的宿主免疫应答存在本质差异。这些临床痛点催生了对新型诊断工具的迫切需求——需要能穿透免疫治疗干扰、从宿主基因表达层面捕捉特异性应答特征的生物标志物。

来自希腊雅典大学等39家机构的Evdoxia Kyriazopoulou团队在《Intensive Care Medicine Experimental》发表的重要研究，创新性地将29-mRNA宿主反应分类器（TriVerity Test）应用于SAVE-MORE临床试验队列。这项双盲随机对照试验原本旨在评估安卡那珠单抗（anakinra，IL-1受体拮抗剂）对suPAR（可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体）≥6 ng/ml的COVID-19肺炎患者的疗效，而本次事后分析则聚焦于该mRNA分类器的诊断和预后价值。研究通过对471例患者基线、第4天和第7天的全血样本进行纳米弦（NanoString）平台检测，首次系统验证了这种多基因签名在病毒性脓毒症场景下的应用潜力。

关键技术方法包括：1）从SAVE-MORE试验中筛选471例提供基线PAXgene全血样本的患者，随机分为安卡那珠单抗组（326例）和安慰剂组（145例）；2）使用NanoString nCounter平台定量29个mRNA表达，应用锁定的IMX-BVN-4（细菌/病毒/非感染分类）和IMX-SEV-4（严重程度预测）算法；3）通过几何平均法对CDIPT等4个管家基因进行表达量标准化；4）统计分析采用序数回归评估治疗组间差异，逻辑回归分析基线评分与28天结局的关联。

分类结果揭示病毒主导的宿主反应特征

基线数据显示，88%患者呈现极低/低细菌评分（IMX-BVN-4 Bacterial Score），而91.3%具有中度至极高病毒评分，与SARS-CoV-2感染确诊状态高度一致。值得注意的是，病毒评分与鼻咽拭子PCR的Ct值呈显著负相关（Spearman's ρ=-0.399，p<0.001），证实了该分类器对病毒负荷的响应能力。这种特征性模式为COVID-19的宿主免疫应答提供了分子层面的客观证据。

动态监测发现细菌感染风险演变

纵向分析揭示出引人注目的模式转变：至第7天，安卡那珠单抗组细菌感染高风险患者比例从5.2%升至7%，而安慰剂组从6.2%跃升至12.6%（p_McNemar<0.001）。这种转变与临床观察到的细菌二重感染率高度吻合（安慰剂组15.9% vs 安卡那珠单抗组9.2%，p=0.035），提示mRNA特征可能早于临床表现预测感染并发症。序数回归显示安卡那珠单抗显著降低细菌感染风险（第7天OR=0.56，95%CI 0.06-0.82）。

严重程度评分预测不良结局

IMX-SEV-4评分展现出卓越的预后价值：基线高风险（High/Very High）患者发生严重呼吸衰竭（SRF）的比例达27.2%，显著高于低风险组的10.9%（p<0.001）。类似地，ICU入住率在高风险组达29.6%，是低风险组的4倍。评分与SOFA（序贯器官衰竭评估）和PaO₂/FiO₂等金标准参数的相关性（ρ=0.191--0.254）进一步验证其生物学合理性。

免疫调节治疗的分子应答特征

[](@replace=1) 最令人振奋的发现来自治疗响应分析。虽然两组基线严重程度评分无差异，但第7天时安卡那珠单抗组仅有12.9%患者维持高风险状态，显著低于安慰剂组的20.4%（p=0.046）。这种差异在alluvial plot（图3）中直观可见，提示IL-1阻断可能通过重塑宿主基因表达谱来改善预后。特别值得注意的是，持续高风险状态患者发生细菌二重感染的概率高达24.6%，是其他患者的3.2倍（p<0.001），为临床监测提供了明确预警信号。

这项研究开创性地证实，29-mRNA宿主反应分类器能穿透COVID-19复杂的免疫景观，实现三重突破：1）准确识别病毒性肺炎的分子特征，减少抗生素滥用；2）动态预警细菌二重感染风险，指导精准干预；3）量化疾病严重程度，优化重症资源配置。尤其值得注意的是，该技术对免疫调节治疗下的宿主应答仍保持敏感性，这为tofacizumab等药物时代的感染监测提供了新思路。研究者特别强调，这种基于Nanostring平台的检测仅需30分钟完成，符合危重症诊疗的时效要求。虽然研究存在未纳入非感染对照等局限，但其揭示的宿主反应动态规律为脓毒症精准医学树立了新范式。随着FDA对该技术的批准（2025年1月），这种将机器学习与多组学融合的诊断方法有望重塑感染性疾病的临床决策路径。