综述：个体胆汁酸在生理与疾病中的差异作用

这篇综述系统阐述了胆汁酸（BAs）从传统消化功能到作为信号分子调控代谢、免疫及神经退行性疾病的机制突破，重点解析了12α-羟基化（12α-OH）与非12α-OH BAs通过法尼醇X受体（FXR）、TGR5等靶点调控疾病的分子通路，并探讨了肠道菌群-BAs互作在肝病、代谢综合征及癌症中的治疗潜力。

　　

胆汁酸的双重身份：从消化助手到疾病调控者

胆汁酸（BAs）经典角色是促进脂质消化，但近年研究揭示其作为信号分子通过核受体FXR和膜受体TGR5调控代谢、免疫及神经功能。CYP8B1作为关键酶催化12α-OH BAs（如CA、DCA）生成，其与非12α-OH BAs（如CDCA、UDCA）的平衡决定疾病走向——高12α-OH BA比例促进胰岛素抵抗和肝癌，而非12α-OH BAs则通过激活TGR5增强能量消耗或抑制FXR改善代谢。

CYP8B1：12α-OH BAs的代谢开关

肝脏特异性酶CYP8B1通过12α位羟基化决定BA池组成。敲除Cyp8b1的小鼠CDCA升高，抵抗肥胖；而CYP8B1过表达驱动TCA积累，通过FXR抑制肠道干细胞再生，加剧结肠炎。临床数据中，TCA水平与HBV复制、M2型巨噬细胞浸润正相关，提示其作为肝病靶点的潜力。

非12α-OH BAs：代谢与神经的守护者

CDCA及其衍生物展现多面性：作为最强天然FXR激动剂，它抑制肝脂沉积，但其次级产物UDCA却以FXR拮抗剂身份缓解关节炎和动脉粥样硬化。微生物转化的HDCA激活PPARα促进脂肪酸氧化，而LCA通过TGR5抑制病毒后铁死亡。值得注意的是，PD患者脑中CDCA/UDCA比例变化可作为认知障碍标志物。

12α-OH BAs的病理网络

DCA作为菌群代谢产物，呈现器官特异性效应：在心脏通过TGR5改善心梗后功能，却在肠道抑制潘氏细胞抗菌功能。TCA驱动HCC免疫逃逸的机制被锁定为FXR/STAT3通路，而TDCA通过p38MAPK加速肝纤维化。临床干预中，调整12α-OH/non-12α-OH比例（如用UDCA）可逆转TCA的促癌作用。

菌群-BAs轴：精准医疗新靶标

P. distasonis和A. muciniphila等菌通过生成UDCA/LCA或3-磺化CA调控宿主代谢。B. vulgatus与GDCA的负相关提示其在PCOS中的作用，而C. scindens增加非12α-OH BAs改善代谢。菌群改造联合BA类似物（如BAR501）已在小鼠NASH模型中证实可协同激活TGR5促脂肪褐变。

转化挑战与未来方向

尽管BA受体激动剂/拮抗剂（如OCA）进入临床，个体化BA谱诊断仍需标准化。微生物酶（如7α-脱羟酶）的定向调控、物种特异性BA代谢差异（如猪源HCA的抗糖尿病效应）及脑-肝BA循环的深入探索，将为代谢-神经-免疫交叉疾病提供新策略。