靶向SMYD3/c-MYC轴：结直肠癌干细胞治疗新策略

本研究针对结直肠癌(CRC)化疗耐药与复发转移的临床难题，聚焦癌症干细胞(CSCs)关键调控机制。研究人员通过多组学分析和功能实验，首次揭示甲基转移酶SMYD3通过K158/K163位点甲基化修饰c-MYC蛋白，激活Wnt信号通路维持肿瘤干细胞特性。采用患者来源类器官(PDTOs)和体内模型证实，新型共价抑制剂EM127可显著抑制肿瘤生长和转移，为靶向"不可成药"靶点c-MYC提供了创新策略。该成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为临床转化提供重要理论依据。

　　

结直肠癌作为全球癌症相关死亡的第二大病因，其治疗面临三大困境：化疗耐药、肿瘤复发和转移扩散。这些临床挑战的背后推手，是一群具有"不死之身"的癌症干细胞(CSCs)——它们像潜伏的特种部队，能逃避化疗杀伤、长期休眠后卷土重来。尤其令人头疼的是c-MYC这个"指挥官"，虽然已知其过度激活会驱动肿瘤恶性进展，但因缺乏直接靶向手段，长期被视为"不可成药"靶点。

意大利IRCCS肿瘤研究所Cristiano Simone团队独辟蹊径，发现甲基转移酶SMYD3与c-MYC存在神秘联系。通过构建SMYD3基因敲除模型和开发特异性抑制剂EM127，研究人员首次捕捉到这两个关键分子"密谋"促进癌症干细胞特性的直接证据。这项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，不仅破解了表观遗传调控肿瘤干细胞的新密码，更开辟了通过间接靶向c-MYC攻克治疗耐药的全新战场。

研究采用CRISPR/Cas9基因编辑构建SMYD3/c-MYC突变细胞系，结合患者来源肿瘤类器官(PDTOs)和异种移植模型。通过染色质免疫共沉淀(ChIP)、质谱分析和数字PCR(ddPCR)等技术，系统解析SMYD3对c-MYC的甲基化调控机制。其中，纳米颗粒包裹的EM127抑制剂在多种临床前模型中验证疗效。

SMYD3在癌症干性特征中的作用机制
研究发现SMYD3与c-MYC在结直肠癌干细胞(CRC-SCs)中形成功能复合体，甲基化修饰c-MYC蛋白的K158/K163位点。这种修饰如同"分子开关"，显著增强c-MYC对CD44、SOX2等干细胞标志基因的转录激活能力。在肿瘤球形成实验中，SMYD3敲除使肿瘤球数量减少60%，直径缩小45%，证实其对干性维持的关键作用。

EM127抑制剂的治疗潜力
新型共价抑制剂EM127展现出"一石三鸟"的治疗效果：破坏SMYD3/c-MYC相互作用、降低c-MYC甲基化水平、抑制下游致癌信号。在患者来源模型中，EM127处理使ALDH⁺干细胞比例下降72%，肿瘤转移灶数量减少80%。更令人振奋的是，EM127与5-FU联用产生协同效应，使化疗耐药肿瘤的消退率提高3倍。

临床转化价值
研究团队通过免疫组化分析临床样本，发现c-MYC K158/K163甲基化水平与肿瘤分期、肝转移显著相关。在AOM/DSS化学诱导的小鼠模型中，EM127治疗组仅出现低级别 dysplasia（异型增生），而对照组均发展为侵袭性癌。这些发现为SMYD3抑制剂临床试验提供了扎实的理论基础。

这项研究的重要意义在于：首次阐明SMYD3通过表观遗传调控c-MYC活性的分子机制，开发出具有临床转化潜力的特异性抑制剂。不仅为克服结直肠癌治疗耐药提供新策略，更创新性地通过靶向甲基化修饰实现对"不可成药"靶点c-MYC的间接调控。SMYD3/c-MYC轴作为肿瘤干性的"总开关"，其抑制剂有望成为遏制癌症复发转移的"守门人"。未来研究可进一步探索该靶向策略在其他c-MYC驱动肿瘤中的应用价值。