综述：前列腺素内过氧化物合酶对花生四烯酸氧化的化学机制

这篇综述深入解析了前列腺素内过氧化物合酶（PGH synthase/COX）催化花生四烯酸（AA）氧化为前列腺素（PGs）的自由基机制，揭示了其双功能（环氧化酶和过氧化物酶）活性如何协同产生PGH2这一关键中间体，并系统梳理了从1930年代发现PGs到现代结构生物学研究的里程碑进展，为理解脂质介质生物合成提供了化学与酶学范式。

　　

Discovery of Prostaglandins

20世纪30年代，Kurzrok、Lieb和von Euler首次在人精液中发现具有血管活性的前列腺素（PGs）。瑞典科学家Sune Bergstr?m随后解析了PGE₁和PGF的结构，而Bengt Samuelsson通过¹⁸O₂标记实验证实分子氧是PGs环状结构中氧原子的来源。关键突破是发现AA通过自由基机制被氧化为含双过氧化物结构的PGG₂，再还原为PGH₂——这是动物界首例双环过氧化物天然产物。

PGH Synthase

PGH合酶是兼具环氧化酶（COX）和过氧化物酶活性的膜蛋白，其纯化难题因发现血红素辅基依赖性而被攻克。该酶通过酪氨酸自由基（Tyr-385）启动AA氧化，而血红素过氧化物酶活性则负责将PGG₂还原为PGH₂。两种亚型（COX-1/COX-2）虽共享60%序列同源性，但COX-2的诱导性表达使其成为炎症关键靶点。

Mechanism of AA Oxygenation

PGH合酶巧妙利用了脂质自氧化化学，但通过酶活性中心精确控制反应立体选择性：① Tyr-385自由基夺取AA的13-pro(S)-氢形成戊二烯自由基；② 11-过氧自由基环化生成内过氧化物；③ 15-过氧自由基最终形成PGG₂。滞后现象揭示痕量氢过氧化物可通过氧化血红素激活酶活性，而乙酰水杨酸（阿司匹林）通过乙酰化Ser-530阻断该过程。

Structure and Function

晶体结构显示PGH合酶以同源二聚体形式存在，其膜结合域四螺旋束构成疏水通道，将AA从膜磷脂递送至L型活性中心。Arg-120与AA羧基的离子对确保底物正确定位，而Val-349和Trp-387的空间位阻迫使AA扭结，促成trans-二烷基取代的内过氧化物立体构型。这种精密设计解释了为何酶促产物与自氧化产生的异前列腺素（cis构型为主）截然不同。

Comparison with Lipoxygenases

与含非血红素铁（+600 mV高氧化态）的脂氧合酶不同，PGH合酶利用血红素（-167 mV）氧化Tyr-385（+900 mV）间接启动AA氧化。这种"电子接力"策略避免了强氧化剂直接损伤蛋白，而脂氧合酶则需持续被氢过氧化物激活为Fe³⁺形式。

Ferryl Intermediates in Peroxidase

过氧化物酶中间体（化合物I/II）是调控AA代谢的双刃剑：既能激活Tyr-385，又可能因还原不足导致PGG₂逃逸形成毒性烷氧自由基。这解释了PGH合酶-2在铁死亡中的关键作用——其上调会加剧脂质过氧化级联反应。而扑热息痛等药物通过高效还原化合物I阻断Tyr-385再生，实现选择性COX抑制。

Conclusion

PGH合酶代表自然界将自发自由基反应转化为精确立体控制反应的典范。从膜结合域底物递送、酪氨酸自由基化学到活性中心几何约束，多维度机制共同确保AA高效转化为PGH₂，为后续合成PGs和血栓素A₂（TxA₂）奠定基础。这种"受控的脂质过氧化"机制为开发抗炎、抗血栓及抗肿瘤药物提供了关键靶点。