胃黄嘌呤氧化还原酶在S-亚硝基硫醇形成及大鼠亚硝酸盐降压反应中的关键作用

本研究针对口服亚硝酸盐(NO2-)降压效应存在部位差异的机制难题，通过对比胃与十二指肠给药途径，首次揭示胃黄嘌呤氧化还原酶(XOR)在酸性环境下通过促进S-亚硝基硫醇(RSNO)形成调控血压的关键作用，为优化心血管疾病治疗策略提供新靶点。

　　

在心血管疾病治疗领域，如何通过饮食中的硝酸盐(NO₃^-)和亚硝酸盐(NO₂^-)补充一氧化氮(NO)一直是研究热点。虽然已知胃部酸性环境能促进亚硝酸盐转化为NO，但不同消化道部位对亚硝酸盐代谢的贡献差异及其分子机制尚不明确。更关键的是，作为亚硝酸盐还原酶的关键酶，黄嘌呤氧化还原酶(XOR)在消化道中的分布与功能存在显著知识空白。

针对这些问题，来自中国的研究团队在《Redox Biology》发表重要成果。研究人员创新性地比较了亚硝酸盐经胃与十二指肠给药对大鼠血压的影响差异，结合XOR特异性抑制剂别嘌呤醇(allopurinol)干预，首次揭示胃部XOR在酸性条件下通过促进S-亚硝基硫醇(RSNO)形成而调控血压的独特机制。

研究采用四大关键技术：1) 大鼠颈动脉插管实时监测平均动脉压(MAP)；2) 臭氧化学发光法检测血浆NO代谢物(包括NO₂^-、NO₃^-、总亚硝基化合物(RxNO)和RSNO)；3) 荧光法测定胃与十二指肠组织XOR活性；4) 体外模拟胃液环境验证pH对XOR介导NO生成的影响。

研究结果呈现六大发现：

"十二指肠给药降压效果显著强于胃部"
通过L-NAME诱导高血压大鼠模型发现，十二指肠给予亚硝酸盐(15 mg/kg)使MAP降低106 mmHg，显著高于胃部给药的52 mmHg降幅，尽管十二指肠XOR活性是胃部的10倍以上。

"胃部XOR活性决定RSNO生成"
别嘌呤醇预处理完全阻断胃部给药的降压效应，同时使RSNO水平下降83%，但对十二指肠给药无影响。体外实验证实酸性环境(pH 2.0)下XOR能显著增强亚硝酸盐的NO生成。

"NO代谢物水平与降压效应高度相关"
血浆NO₂^-和RSNO浓度分别与MAP降幅呈强相关(r=0.88和0.70)，且十二指肠给药组两种代谢物水平比胃部高4-6倍，提示吸收效率差异是关键。

"胃酸环境是XOR功能激活的关键"
尽管十二指肠XOR总活性更高，但胃部酸性环境(pH≈2)特异性激活XOR的亚硝酸盐还原酶功能，促进生成NO及亚硝化产物(N₂O₃等)，进而形成具有持续降压作用的RSNO。

"药物干预不影响胃酸pH"
别嘌呤醇处理组胃pH值与对照组无差异(2.1 vs 2.0)，排除pH变化对结果的干扰，确证XOR抑制直接导致RSNO生成减少。

"十二指肠吸收优势的解剖学基础"
研究者指出十二指肠绒毛结构提供更大吸收面积，且胆汁分泌的谷胱甘肽等巯基化合物为RSNO形成提供丰富底物，共同促成更强的降压反应。

这项研究首次阐明消化道不同区段对亚硝酸盐代谢的功能分工：胃部依赖XOR-酸性环境协同作用产生RSNO，而十二指肠凭借强大吸收能力直接提升循环NO代谢物水平。该发现为口服亚硝酸盐制剂设计提供重要指导——通过肠溶包衣技术避开胃酸不稳定性，或联合XOR激活剂增强胃部RSNO生成，可能显著提升心血管治疗效果。

从更广泛的科学意义看，研究揭示了消化系统作为"生化反应器"的新功能，其区域特异性理化环境(pH、氧分压等)与酶系统(XOR)的空间分布共同构成复杂的NO代谢调控网络。这为理解饮食-微生物-宿主代谢互作提供了新视角，也为开发针对高血压、动脉硬化等NO信号缺陷疾病的靶向疗法奠定理论基础。