基于Kukhtin–Ramirez试剂的查耳酮区域发散环化反应：选择性构建茚酮与茚满酮的新策略

研究人员针对查耳酮类化合物（如药物美托查耳酮及具喹啉环的二氯取代查耳酮）的区域选择性环化难题，利用单碳试剂Kukhtin–Ramirez加合物，通过Cs2CO3促进的远端环丙基C–C键断裂及Pd(OAc)2催化Heck反应/SNAr过程，实现了一锅法区域发散性合成茚酮与茚满酮，为药物骨架构建提供了新思路。

　　

在有机合成化学领域，查耳酮类化合物因其α,β-不饱和酮结构而成为构建杂环骨架的重要前体。然而，如何精准控制其环化反应的区域选择性，一直是合成化学家面临的挑战。传统方法往往需要多步反应或苛刻条件，且难以实现产物结构的多样性调控。这一瓶颈严重限制了其在药物研发中的应用，例如抗炎药物美托查耳酮及其类似物的结构优化。

为解决这一问题，研究人员开展了一项创新性研究，通过Kukhtin–Ramirez单碳试剂与查耳酮的“一锅法”反应，成功实现了区域发散性环化。该研究的关键突破在于发现了Cs₂CO₃促进的非常规选择性——它能特异性断裂环丙基C–C键中远离强羰基受体的位置（distal cleavage）。这一过程随后被Pd(OAc)₂催化的Heck反应或Cs₂CO₃介导的亲核芳香取代（S_NAr）进一步驱动，最终分别形成茚酮（indenones）和茚满酮（indanones）两类重要骨架。论文发表于《The Journal of Organic Chemistry》，为药物分子库的快速构建提供了新范式。

研究采用三大关键技术：1）Kukhtin–Ramirez加合物的单碳插入策略；2）Cs₂CO₃介导的环丙基选择性断裂动力学控制；3）钯催化与碱促进的双路径调控机制。以美托查耳酮和含喹啉环的二氯取代查耳酮为模型底物，验证了方法的普适性。

区域选择性控制机制
通过核磁与质谱追踪，发现Cs₂CO₃通过稳定负离子中间体，促使环丙基在羰基对位断裂，该过程受电子效应而非空间位阻主导。

双路径产物分化
当体系引入Pd(OAc)₂时，发生Heck型偶联形成茚酮；仅用Cs₂CO₃则通过S_NAr过程生成茚满酮，二者收率均达80%以上。

底物适用范围
含吸电子基（如-Cl、-CF₃）的查耳酮更利于S_NAr路径，而富电子杂环（如喹啉）偏好Heck环化，揭示了电子效应对反应选择性的精准调控。

该研究不仅解决了查耳酮环化的区域选择性控制难题，更创新性地将Kukhtin–Ramirez试剂发展为单碳合成子。其意义在于：1）为抗炎、抗肿瘤药物先导化合物提供了高效构建方法；2）提出的“远端断裂”机制为环丙烷化学开辟了新思路；3）双路径调控策略可推广至其他不饱和体系的官能化。这项工作标志着过渡金属催化与碱促进反应的协同效应研究取得重要进展。