综述：三维基因组结构变异作为疾病驱动因素

这篇综述系统阐述了三维基因组（3D genome）结构变异（SV）通过破坏拓扑关联域（TADs）和顺式调控元件（cis-regulatory elements）相互作用，引发位置效应（position effects），最终导致发育障碍和癌症的分子机制。作者结合最新实验与计算方法，为解析SV的致病潜力提供了新视角。

　　

Abstract
细胞核内基因组的三维空间组织（即三维基因组或基因组架构）对基因表达调控至关重要。当结构变异（SV）破坏这种精密架构时，可能通过重组拓扑关联域（TADs）或干扰顺式调控元件（如增强子-启动子）相互作用，导致基因表达异常——这种现象称为位置效应。近年来，高分辨率染色质构象捕获（Hi-C）和单细胞测序技术的发展，为揭示SV如何重塑染色质折叠模式及其致病机制提供了新工具。

三维基因组架构的生物学意义
基因组在细胞核内并非随机分布，而是形成层级化的空间结构：染色质环（chromatin loops）构成TADs（通常300-800kb），TADs边界由CTCF和黏连蛋白（cohesin）复合物锚定。这种物理分隔机制可限制调控元件的活动范围，确保基因在正确时空被激活。例如，Hox基因簇的严格表达模式便依赖于TADs的绝缘功能。

结构变异的破坏性作用
当SV（如缺失、倒位、易位）跨越TADs边界时，可能产生三种致病效应：

1. TADs融合：原本隔离的调控域被迫"共享"增强子，导致原癌基因异常激活（如T细胞急性淋巴细胞白血病中MYC的异位表达）；
2. TADs分裂：关键调控元件被物理隔离，引发发育相关基因沉默（如HOXD在肢体畸形中的作用）；
3. 绝缘子破坏：CTCF结合位点突变使增强子"越界"激活非靶基因（如SOX9在Pierre Robin序列征中的表达失调）。

临床关联与诊断策略
约11%的先天性畸形病例和20%的血液系统恶性肿瘤存在TADs相关SV。新型生物信息学工具（如TADkit）可模拟SV对染色质折叠的影响，辅助解读意义未明变异（VUS）。近期案例显示，通过CRISPR基因组编辑修复断裂的TADs边界，可逆转小鼠模型中Pou3f4基因的听力损失表型，为基因治疗提供新思路。

未来展望
单细胞多组学技术将揭示SV在细胞异质性中的动态效应，而深度学习模型（如AlphaFold3D）有望预测SV的致病风险等级。这些进展将推动三维基因组医学从机制研究向临床转化迈进。