综述：转座元件的转录及转录后调控机制及其在发育与疾病中的作用

（编辑推荐）这篇综述系统阐释了转座元件（TEs）在人类基因组中的双重角色：既受多层转录（如表观沉默）和转录后（如RNAi）机制抑制，又能逃逸调控成为发育关键调控因子。文章揭示了TEs在癌症和神经疾病中异常激活的病理机制，并展望了基于TE靶向（如肿瘤特异性抗原免疫疗法）的创新治疗策略。

　　

转座元件的基因组占比与调控悖论

人类和其他哺乳动物基因组中近50%由转座元件（TEs）构成。这些曾被Barbara McClintock称为“控制元件”的DNA序列，如今被证实具有复杂的调控功能。高通量测序技术揭示，TEs既能干扰基因表达导致疾病，又能通过顺式调控元件（如增强子）参与发育编程，形成基因组进化的“双刃剑”特性。

多层防御机制：从表观沉默到RNA监控

细胞通过多层级机制抑制TE活性：

1. 转录层面：DNA甲基化（如CpG岛甲基化）和组蛋白修饰（H3K9me3异染色质化）沉默TE启动子；
2. 转录后层面：RNA干扰（RNAi）通路和小RNA（如piRNA）介导的TE mRNA降解。值得注意的是，某些内源性逆转录病毒（ERVs）可通过产生非编码RNA（如lncRNA）逃逸沉默，甚至调控宿主基因剪接。

发育中的“叛逃者”：TE的生理功能

近期研究发现，特定TE家族（如LINE-1）在胚胎早期发育中阶段性激活：

• 灵长类特有的HERV-K通过提供合胞素（syncytin）基因促进胎盘形成；
• 小鼠2细胞期胚胎中MERVL转座子激活驱动全能性相关基因（如Zscan4）表达。这些案例印证了TEs作为“进化工具箱”的生物学意义。

疾病关联：从癌症到神经退行

TE异常激活与多种疾病密切相关：

• 癌症：全基因组低甲基化导致ALU元件广泛转录，产生肿瘤特异性抗原（TSAs），成为免疫检查点抑制剂（如抗PD-1疗法）的新靶点；
• 神经疾病：额颞叶痴呆（FTD）患者脑中SINE元件异常插入TDP-43基因，引发蛋白毒性聚集。

治疗新策略：靶向TE的精准干预

基于TE的临床转化研究包括：

1. 表观重编程：DNMT抑制剂（如5-aza）选择性激活沉默的TE增强子；
2. 免疫疗法：针对ERV衍生的新抗原（如MLV-Env）的CAR-T设计；
3. 反义寡核苷酸（ASO）：特异性阻断致病性TE RNA翻译。这些策略为“垃圾DNA”的临床价值提供了全新视角。