综述：分子表征方法的最新进展及其在骨架跃迁中的应用

这篇综述系统梳理了AI驱动的分子表征（Molecular Representation）技术革新如何推动药物发现进程，重点探讨了语言模型（如BERT）、图神经网络（GNN）和对比学习等方法在骨架跃迁（Scaffold Hopping）中的应用优势与挑战，为探索化学空间和优化先导化合物提供了新范式。

　　

分子表征：从传统规则到AI驱动的创新

分子表征是连接化学结构与生物活性的桥梁，传统方法如SMILES字符串和分子指纹（ECFP）虽计算高效，但难以捕捉复杂结构-功能关系。AI技术通过语言模型、图网络等高维嵌入，实现了从预定义规则到数据驱动范式的跨越。如图1所示，2018年后Transformer和GNN的引入成为关键转折点。

语言模型驱动的分子表征

基于自然语言处理（NLP）的模型如Mol2vec将分子子结构视为"单词"，通过Word2vec算法生成稠密向量。Mol-BERT等模型通过SMILES序列的掩码预训练，捕获原子间非线性关系，但其线性序列特性对三维空间信息编码存在局限。

图神经网络的优势与挑战

GNN将原子作为节点、化学键为边，直接建模分子拓扑结构。Attentive FP通过注意力机制捕获非局部效应，而GROVER结合消息传递与Transformer架构，在1100万未标记分子上预训练后，显著提升激酶抑制剂预测精度。不过，计算复杂度和动态系统处理仍是难点。

骨架跃迁的策略演进

传统方法依赖药效团模型和形状相似性（如ROCS），而AI方法通过变分自编码器（VAE）和扩散模型实现突破。DiffHopp利用E(3)-等变扩散模型生成蛋白口袋内的新颖骨架，在PDBBind数据集上QED和Vina评分提升30%。如图4所示，扩散模型通过概率分布引导骨架生成，兼顾多样性与生物活性保留。

现存挑战与未来方向

数据质量依赖和合成可行性（SA）仍是瓶颈。联邦学习与知识蒸馏结合可缓解数据稀缺，而GeminiMol等模型通过构象空间相似性度量，为平衡创新性与可合成性提供新思路。多模态融合（如ImageMol结合化学图像与SMILES）或将成为下一代分子表征的核心突破点。