维生素C介导的蛋白质赖氨酸残基修饰：STAT1磷酸化增强与肿瘤免疫调控的新机制

德国研究团队发现维生素C(VitC)通过新型翻译后修饰——赖氨酸残基"vitcylation"（K298位点）增强STAT1磷酸化，激活干扰素通路并上调肿瘤细胞MHC I类分子表达，为高剂量VitC增强癌症免疫治疗的机制提供了全新解释。该研究发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，揭示了VitC除已知的抗氧化/促氧化、表观调控外的第三类分子作用模式。

　　

维生素C（VitC）作为人体必需营养素，其生物学功能远超出预防坏血病的传统认知。近年研究发现，VitC既是胶原合成关键辅因子，又能通过调控TET酶和组蛋白去甲基化酶影响表观遗传，还具有剂量依赖的双重氧化还原特性。然而，在癌症免疫治疗领域，尽管临床观察证实高剂量VitC可增强PD-1抑制剂疗效，其分子机制始终存在知识空白。德国研究团队Dieter Kabelitz课题组在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的研究，首次揭示VitC通过新型蛋白质翻译后修饰——赖氨酸vitcylation，特异性增强STAT1信号通路，为理解VitC的免疫调节功能提供了全新视角。

研究采用合成肽段质谱分析、肿瘤细胞模型及免疫健全小鼠实验等关键技术。通过MALDI-TOF/TOF质谱证实VitC在pH 7.0-9.5范围内以2 mM EC₅₀修饰赖氨酸；利用STAT1-K298R突变体、TET2/HIF-1α缺陷细胞排除表观遗传干扰；通过OVA-TCR转基因CD8⁺ T细胞实验验证抗原提呈增强效应；最后在荷瘤小鼠模型中证实VitC治疗抑制肿瘤生长的效果依赖于STAT1 vitcylation。

分子机制探索
实验证实VitC的γ-内酯结构能共价修饰肽段中赖氨酸ε-氨基，该反应具有氨基酸特异性（仅作用于Lys而非Cys/Arg/Ala）和序列依赖性。在生理浓度范围内（细胞内VitC通常为0.1-10 mM），2 mM VitC即可诱导STAT1第298位赖氨酸（K298）发生vitcylation，该修饰通过阻碍TCPTP磷酸酶与STAT1结合，延长其酪氨酸701（Y701）磷酸化状态，从而持续激活干扰素信号通路。

功能验证
RNA-seq显示VitC处理显著上调干扰素响应基因（如IRF7、ISG15）和抗原加工相关基因（如PSMB8、TAP1）。流式细胞术证实肿瘤细胞表面MHC I类分子表达增加2-3倍。STAT1-K298R突变完全消除这些效应，而TET2或HIF-1α敲除不影响，排除抗氧化/低氧信号通路的干扰。

免疫学意义
在OVA抗原提呈模型中，VitC处理的肿瘤细胞激活OT-I转基因CD8⁺ T细胞效率提升40%。动物实验显示，VitC治疗使野生型肿瘤生长抑制率达60%，但STAT1突变肿瘤无响应。机制上，STAT1 vitcylation通过增强I型干扰素信号，形成"自我放大"环路：一方面促进抗原加工提呈，另一方面增强T细胞对肿瘤抗原的识别。

这项研究确立了vitcylation作为继乙酰化、甲基化等之后的新型蛋白质赖氨酸修饰方式，为解释高剂量VitC的免疫治疗增效作用提供了直接证据。特别值得注意的是，STAT1-K298在人类和小鼠中高度保守，暗示该机制可能广泛存在于哺乳动物。未来研究需明确：① vitcylation的蛋白组学全景；② 该修饰在T细胞等免疫细胞中的特异性效应；③ 与其他翻译后修饰（如泛素化）的交互作用。这些发现不仅拓展了对VitC多效性功能的认知，更为开发基于VitC的联合免疫治疗方案提供了理论依据。