母体肥胖通过减弱胎儿FGF21信号通路损害胎儿棕色脂肪生成：机制解析与干预策略

本研究针对母体肥胖导致子代代谢紊乱的关键机制，揭示了肥胖母体循环中升高的FGF21（成纤维细胞生长因子21）因胎盘转运效率降低导致胎儿FGF21缺乏，进而通过单核转录组分析证实该缺陷会损害胎儿棕色脂肪组织（BAT）发育。研究人员通过基因敲除模型和FGF21补充实验，证明母源性FGF21对胎儿棕色脂肪前体细胞分化的关键调控作用，并发现产后FGF21干预可逆转代谢异常。该研究为预防母体肥胖引发的子代代谢综合征提供了新的治疗靶点。

　　

肥胖母亲如何影响后代健康？
全球肥胖流行病已成为重大公共卫生挑战，母体肥胖不仅增加自身代谢疾病风险，更会通过"子宫内编程"影响胎儿发育。其中，棕色脂肪组织(BAT)作为人体"天然暖气片"，通过线粒体解偶联蛋白1(UCP1)介导的非颤抖性产热消耗能量，但其在胎儿期的发育机制长期未明。四川农业大学动物营养研究所团队在《Cell Reports》发表的研究，首次揭示了母体肥胖通过干扰FGF21信号通路损害胎儿棕色脂肪发育的关键机制。

技术方法精要
研究采用高脂饮食诱导的母体肥胖小鼠模型，通过单核RNA测序(snRNA-seq)解析胎儿BAT细胞异质性变化，结合ELISA检测母胎循环FGF21水平。利用FGF21全身敲除(FGF21KO)和脂肪组织特异性β-klotho敲除(Klb^Adipoq)小鼠，通过流式细胞术分析棕色前体细胞(PDGFRα⁺)，并采用重组小鼠FGF21(rmFGF21)进行产前/产后干预。胎盘功能通过Transwell屏障实验和胶原蛋白检测评估。

母体肥胖损害胎儿BAT发育
通过单核转录组分析12万多个细胞核，发现肥胖母体(MO组)胎儿BAT中棕色脂肪细胞占比虽达73.9%，但分化潜能显著降低。UMAP可视化显示MO组细胞转录异质性降低，伪时序分析证实其分化轨迹受阻。关键产热基因Ucp1表达下降，导致新生子代体温较正常母体(MC组)降低1.5°C，伴随白色脂肪堆积。

FGF21的胎盘转运之谜
肥胖母体血清FGF21水平虽升高2.3倍，但胎儿循环FGF21反而降低67%。胎盘灌注实验显示MO组FGF21跨胎盘转运效率降低41%，这与胎盘迷路区血管减少30%和胶原IV沉积增加相关。基因谱系实验证实胎儿循环FGF21主要来源于母体，野生型母体妊娠晚期FGF21分泌量达峰值。

FGF21-KLB信号轴的核心作用
snRNA-seq显示MO组胎儿BAT中FGF21受体Fgfr1和共受体Klb表达下调。FGF21KO母体所产胎儿棕色前体细胞减少58%，而产后补充rmFGF21可使UCP1蛋白恢复至正常水平82%。Klb^Adipoq小鼠验证了脂肪组织特异性FGF21信号缺失会重现MO组的BAT发育缺陷。

线粒体重编程的挽救策略
产后FGF21补充上调了1,336个基因，包括64个线粒体定位核基因(mt-localized nu-PCGs)。GSEA分析显示OXPHOS(氧化磷酸化)和FAO(脂肪酸β-氧化)通路激活，线粒体密度增加2.1倍，成功逆转MO子代的代谢异常。

结论与展望
该研究阐明母源性FGF21经胎盘转运至胎儿调控BAT发育的新机制，揭示肥胖母体因胎盘结构异常导致FGF21信号缺陷，进而引发子代代谢综合征的因果链条。发现产后FGF21干预可跨越发育关键期，通过激活线粒体代谢通路部分挽救BAT功能，为临床预防"肥胖代际传递"提供精准靶点。未来需探索FGF21转运的分子载体及人类胎盘中的保守性，推动转化应用。