外侧缰核谷氨酸能神经元通过LPOVgat-LHb神经环路调控体温的机制研究

本研究揭示了外侧缰核(LHb)谷氨酸能神经元在体温调控中的关键作用。通过化学遗传学和光遗传学技术，研究人员发现激活LHb谷氨酸能神经元可升高体温，而抑制该神经元则导致冷耐受性下降。更重要的是，该研究首次阐明了来自外侧视前区(LPO)的GABA能神经元通过LPOVgat-LHb神经环路抑制LHb活动，进而诱导低温。这一发现为理解中枢神经系统体温调控机制提供了新视角，对探索情绪性高热等病理状态具有重要意义。

　　

体温调控是维持生命活动的重要生理过程，异常体温常伴随多种疾病。传统研究主要关注下丘脑的调控作用，但近年研究发现外侧缰核(LHb)这一边缘系统关键核团可能参与其中。LHb作为连接前脑与脑干的"信息枢纽"，在抑郁、睡眠等生理过程中发挥重要作用，但其在体温调控中的具体机制尚不明确。同时，LHb接收来自外侧视前区(LPO)的大量GABA能神经投射，而LPO正是已知的体温调控中枢。这些线索提示LHb可能通过与LPO的神经环路协同调控体温，但这一假说缺乏直接证据。

为解答这些问题，吉林大学基础医学院生理学系的研究团队在《iScience》发表了创新性研究成果。他们综合运用化学遗传学、光遗传学、光纤光度术等技术，结合免疫荧光标记和行为学分析，系统研究了LHb谷氨酸能神经元在体温调控中的作用及其神经环路机制。

关键技术方法包括：(1)在Vglut2-IRES-Cre和Vgat-IRES-Cre转基因小鼠中分别靶向LHb和LPO进行病毒注射；(2)使用化学遗传学(hM3Dq/hM4Di)和光遗传学(ChR2/eNpHR3.0)技术双向调控神经元活动；(3)通过无线遥测系统连续监测核心体温和活动度；(4)采用红外热成像技术记录棕色脂肪组织(BAT)和尾部温度；(5)运用逆行追踪病毒和免疫荧光共标定技术解析神经环路。

研究结果主要包括：

LHb神经元对冷热刺激的反应
通过c-Fos免疫标记发现，LHb神经元在冷刺激(10°C)时活性显著增强，而在热刺激(40°C)时活性受抑制。约64%的谷氨酸能神经元被冷刺激激活，提示LHb谷氨酸能神经元特异性参与冷防御反应。

双向调控LHb谷氨酸能神经元改变体温
化学遗传学激活LHb CaMKIIα阳性神经元使体温升高1.3°C，同时增强BAT产热；抑制这些神经元则导致体温下降1.7°C。光遗传学实验进一步验证了这一现象：蓝光激活LHb谷氨酸能神经元使体温升高1.1°C，而黄光抑制则降低0.9°C。

LHb神经元缺失导致冷耐受缺陷
使用taCasp3病毒特异性消融LHb神经元后，小鼠在10°C环境中体温显著降低2.1°C，但在40°C环境中体温变化与对照组无差异，证实LHb主要参与冷防御而非热散失调控。

LPO与LHb的温度反应差异
发现LPO GABA能神经元在热刺激时活性增强（约60%神经元共标c-Fos与GABA），与LHb谷氨酸能神经元的冷激活特性形成鲜明对比。病毒追踪证实热激活的LPOV_gat神经元直接投射至冷激活的LHb谷氨酸能神经元。

LPOV_gat-LHb环路诱导低温
光激活LPOV_gat神经元终端显著抑制LHb神经元活动（钙信号降低38%），并导致体温下降1.2°C。该效应可被LHb内注射GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱阻断，证实GABA能抑制是环路调控的关键机制。

这项研究首次阐明LHb谷氨酸能神经元通过整合LPO的温度信息参与体温调控，提出了"LPOV_gat-LHb"神经环路这一全新的体温调控通路。在理论层面，突破了传统下丘脑中心论的局限，将边缘系统核团纳入体温调控网络；在应用层面，为解释抑郁等情感障碍伴随的体温异常提供了神经环路基础。特别值得注意的是，LHb在抑郁发病中的关键作用可能与其体温调控功能存在内在联系，这为开发同时改善情绪和体温紊乱的干预策略指明了新方向。

研究也存在一定局限，如未解析LHb下游输出核团的具体作用，且仅在生理状态下验证了环路功能。未来研究可进一步探索该环路在病理状态（如情绪性高热）中的调控机制，并开发针对性干预措施。总体而言，该成果为理解体温的中枢调控机制做出了重要贡献，相关发现可能对多种疾病的诊疗产生深远影响。