灵长类动物视觉决策中两个丘脑-纹状体系统的功能分化及其在帕金森病认知障碍中的潜在意义

本研究通过免疫毒素诱导的神经通路选择性靶向技术，揭示了灵长类动物（普通狨猴）丘脑-纹状体系统中Pf-Cd（束旁核-尾状核）和CM-Pu（中央内侧核-壳核）通路在视觉触发决策学习中的不同作用：Pf-Cd神经元在视觉辨别任务的反转学习中起关键作用，而CM-Pu神经元则参与任务的初始习得。该发现为理解帕金森病（PD）患者丘脑-纹状体神经元退化导致的认知障碍提供了新见解，相关成果发表在《iScience》上。

　　

在神经科学领域，基底神经节环路如何调控高级认知功能一直是未解之谜。帕金森病（PD）患者除了典型运动症状外，还常伴随学习能力和行为灵活性障碍，这些认知缺陷被认为与丘脑髓板内核（ILN）的退化有关，但具体机制尚不清楚。传统观点认为基底神经节主要调控运动功能，然而近年研究发现其与认知、情感等高级功能也密切相关。特别是在灵长类动物中，丘脑-纹状体系统存在两条主要通路：起源于束旁核（Pf）投射至尾状核（Cd）的Pf-Cd通路，以及来自中央内侧核（CM）支配壳核（Pu）的CM-Pu通路。这两条通路在认知功能中是否具有不同作用？它们的损伤是否对应PD患者特定的认知缺陷？这些问题成为当前研究的关键突破口。

为解决这些问题，福岛医科大学等机构的研究人员Shigeki Kato、Masateru Sugawara等团队在普通狨猴模型中，采用创新的免疫毒素诱导通路选择性靶向技术，系统研究了Pf-Cd和CM-Pu通路在视觉决策学习中的功能分化。研究发现Pf-Cd神经元对视觉辨别任务的反转学习至关重要，而CM-Pu神经元则参与任务的初始习得，这一发现为理解PD患者的认知障碍提供了新的神经环路解释。相关成果发表在《iScience》上。

研究主要采用四项关键技术：1）神经元特异性逆向基因转移（NeuRet）病毒载体标记技术，用于示踪神经通路；2）免疫毒素（ITX）诱导的神经通路选择性消融技术，特异性清除Pf-Cd或CM-Pu神经元；3）基于磁共振成像（MR）的立体定位注射技术，确保精确靶向狨猴脑内特定核团；4）行为学范式包括视觉辨别任务和阶梯觅食任务，分别评估认知学习和运动技能。实验使用16只普通狨猴（Callithrix jacchus）作为模型动物。

丘脑-纹状体投射模式验证
研究首先通过NeuRet载体介导的逆向标记技术，证实了狨猴Pf主要投射至Cd，而CM主要支配Pu的神经连接模式。这一发现与猕猴中的研究结果一致，为后续功能研究奠定了基础。

Pf-Cd神经元靶向清除
通过将表达IL-2Rα/GFP的NeuRet载体注入Cd头部，再向Pf注射ITX，成功选择性清除Pf-Cd神经元（清除效率达33.3%）。免疫组化显示Cd头部GFP阳性神经末梢分布广泛，而Pf区神经元数量显著减少，其他脑区未见明显损伤。

Pf-Cd神经元调控反转学习
行为学分析发现，Pf-Cd神经元清除组在视觉辨别任务的反转学习阶段表现出明显缺陷：持续错误（perseverative errors）显著增加（6.40±0.93 vs 2.94±0.15），且错误数与Pf神经元数量呈负相关（r=-0.919）。但在任务初始习得和阶梯觅食任务（评估运动技能）中表现正常，自发活动也无变化。这表明Pf-Cd神经元特异性参与行为灵活性调控。

CM-Pu神经元靶向清除
类似地，通过向Pu中部注射NeuRet-IL-2Rα/GFP载体，再向CM注射ITX，实现了CM-Pu神经元的选择性清除（清除效率达56.0%）。免疫组化证实Pu中部GFP阳性末梢广泛分布，CM区神经元显著减少。

CM-Pu神经元参与任务习得
行为学结果显示，CM-Pu神经元清除组在视觉辨别任务的初始习得阶段需要更多训练次数达到标准（147.00±3.00 vs 100.00±0.00），且训练次数与CM神经元数量负相关（r=-0.809）。但在反转学习和运动技能任务中表现正常，表明CM-Pu神经元特异性参与新联想形成。

研究结论指出，灵长类丘脑-纹状体系统的Pf-Cd和CM-Pu通路在视觉触发决策中扮演不同角色：Pf-Cd通路是行为灵活性的神经基础，而CM-Pu通路支持新联想的形成。这一功能分化在PD病理背景下尤为重要——PD患者丘脑-纹状体神经元的退化可能选择性损害特定认知功能，而非全面影响所有学习能力。该研究不仅揭示了基底神经节环路调控认知功能的新机制，也为开发针对PD认知障碍的精准干预策略提供了理论依据。

讨论部分强调，该研究首次在非人灵长类模型中明确了两个丘脑-纹状体通路的认知功能分工，解决了长期以来关于ILN功能异质性的争议。与传统观点不同，研究发现这些通路对运动技能影响有限，主要参与高级认知调控。从转化医学角度看，这些发现提示PD治疗应关注丘脑-纹状体系统的保护，特别是针对不同认知症状的差异化干预策略。未来研究可进一步探索这些通路与皮层-基底节环路的交互机制，以及它们在PD不同亚型中的特异性变化规律。