三甲基甲烷(TMM)试剂的便捷制备及酮烯醇醚氧化转化新策略：通往异前列腺素衍生物的关键合成砌块

本研究报道了Nakamura-Yamago亚甲基环丙烷(MCP)前体1的简易合成路径，解决了氧稳定单线态三甲基甲烷(TMM)传统制备难题，并开发了基于二甲基二氧杂环丙烷(DMDO)的氧化体系，将1,3-偶极环加成得到的敏感酮烯醇醚(KAs)高效转化为α-羟基酯(23-81%产率)。该方案适用于含酮/酯/酰亚胺及额外C=C键的多种KAs，并通过Rokach-Galano-Durand双环内酯rac-18的立体选择性合成，为异前列腺素衍生物构建提供关键模块。

　　

在有机合成化学领域，三甲基甲烷(trimethylenemethane, TMM)作为重要的1,3-偶极体，其稳定化和可控反应一直是合成方法学的核心挑战。特别是氧稳定单线态TMM前体的制备，直接影响着复杂环状分子的构建效率。Nakamura和Yamago曾开发出亚甲基环丙烷(methylenecyclopropane, MCP)作为TMM前体，但原制备路线存在操作繁琐、条件苛刻等缺陷，严重限制了该试剂在合成中的应用。与此同时，TMM与缺电子烯烃的1,3-偶极环加成产物——酮烯醇醚(ketene acetals, KAs)的后续转化也缺乏普适性方法，这成为构建异前列腺素(isoprostanoid)等生物活性分子关键骨架的技术瓶颈。

针对上述问题，发表于《Asian Journal of Organic Chemistry》的研究提出了一套创新解决方案。研究人员首先优化了MCP前体1的合成路线，通过规避原工艺的难点实现了TMM试剂的便捷制备。更关键的是，他们开发了基于二甲基二氧杂环丙烷(dimethyldioxirane, DMDO)的氧化体系，成功将不稳定的KAs转化为具有合成价值的α-羟基酯，产率范围达23-81%。该体系展现出优异的官能团兼容性，可作用于含酮基、酯基、酰亚胺基及额外碳碳双键的多种KAs底物。

研究采用的核心技术包括：1) 改进的MCP前体合成路线；2) TMM参与的1,3-偶极环加成反应；3) DMDO介导的选择性氧化转化；4) 双环内酯rac-18的立体选择性构建。其中氧化步骤在丙酮溶剂中完成，无需复杂催化剂体系。

【关键研究结果】

1. MCP前体的简易制备
   开发出规避原工艺缺陷的新合成路径，以更高效率获得氧稳定单线态TMM的关键前体1，为后续1,3-偶极环加成奠定基础。

2. KA氧化转化通用性验证
   系统考察DMDO对含不同官能团KAs的氧化效果，证实该方案对酮/酯/酰亚胺及C=C键均具有耐受性，最高获得81%的α-羟基酯产率。

3. 双环内酯的立体选择性合成
   以Rokach-Galano-Durand双环内酯rac-18为模型化合物，展示该策略在构建异前列腺素衍生物关键砌块中的应用价值，实现立体选择性控制。

结论与讨论部分指出，该研究通过"前体优化-转化创新-应用示范"的研究链条，解决了TMM化学中的两个关键操作难题。MCP前体的简易制备显著提升了TMM试剂的可及性，而DMDO氧化方案则为KA衍生化提供了普适性工具。特别值得注意的是，通过rac-18的合成实例，证实该方法能高效构建含季碳中心的复杂环系，这对前列腺素类药物的结构修饰具有重要意义。该成果不仅丰富了1,3-偶极环加成化学的工具箱，更为萜类天然产物及其类似物的合成开辟了新思路。