芍药苷通过调控Nrf2/HO-1/BDNF/CREB和APP/BACE-1/NF-κB/MAPK信号通路改善阿尔茨海默病相关轻度认知障碍的神经炎症与认知功能

本研究针对阿尔茨海默病(AD)相关轻度认知障碍(MCI)中神经炎症与认知衰退的机制，探讨了芍药苷(PF)通过调控Nrf2/HO-1抗氧化通路和APP/BACE-1/NF-κB/MAPK炎症信号通路，在LPS诱导的BV-2小胶质细胞和C57BL/6J小鼠模型中显著改善认知功能并抑制神经炎症。该发现为AD早期干预提供了潜在治疗策略。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病(AD)及其前驱阶段轻度认知障碍(MCI)已成为全球公共卫生挑战。当前临床使用的胆碱酯酶抑制剂仅能缓解症状，且伴随胃肠道副作用。更棘手的是，慢性神经炎症作为AD的核心病理特征，通过小胶质细胞过度激活释放促炎因子，加剧Aβ沉积和tau蛋白磷酸化，形成恶性循环。传统中药芍药的主要活性成分芍药苷(Paeoniflorin, PF)虽已知具有抗炎和神经保护作用，但其对AD相关MCI的具体机制尚不明晰。

为解决这一科学问题，Konkuk大学的研究团队在《Biomedicine》发表研究，系统探究了PF对脂多糖(LPS)诱导的神经炎症和认知障碍的干预效果。研究采用LPS刺激的BV-2小胶质细胞模型和C57BL/6J小鼠模型，通过MTT法检测细胞活力、Griess法测定一氧化氮(NO)水平、Western blot分析蛋白表达、免疫荧光观察小胶质细胞标志物Iba-1和星形胶质细胞标志物GFAP，并结合Y迷宫和Morris水迷宫行为学测试评估认知功能。

3.1-3.4 体外实验结果
在BV-2细胞中，PF以浓度依赖性方式(10-200 μM)抑制LPS诱导的NO过量产生，下调炎症介质iNOS和COX-2表达。机制上，PF通过阻断IκB-α磷酸化和NF-κB核转位，抑制p38/ERK/JNK等MAPK信号通路激活，证实其抗炎作用与TLR4/NF-κB/MAPK轴调控相关。

3.5-3.7 行为学与胆碱能系统
在LPS诱导的健忘症小鼠中，PF(10/20 mg/kg)治疗显著改善Y迷宫自发交替率和Morris水迷宫逃避潜伏期，并降低海马和大脑皮层乙酰胆碱酯酶(AChE)活性，提示其能缓解胆碱能功能障碍。

3.8-3.12 分子机制验证
PF通过多重机制发挥神经保护作用：(1)上调海马Nrf2/HO-1抗氧化通路和BDNF/p-CREB神经营养信号；(2)抑制小胶质细胞(Iba-1⁺)和星形胶质细胞(GFAP⁺)过度活化；(3)减少淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和β-分泌酶(BACE-1)表达；(4)阻断NF-κB核转位及IκB-α/p38/ERK/JNK磷酸化。

结论与意义
该研究首次阐明PF通过"抗氧化(Nrf2/HO-1)-神经营养(BDNF/CREB)"与"抗炎(NF-κB/MAPK)-抗淀粉样变(APP/BACE-1)"双通路协同作用，改善AD相关MCI的病理进程。特别值得注意的是，PF对MAPK通路的抑制作用在细胞和动物模型中均表现出高度一致性，这为开发多靶点AD治疗药物提供了理论依据。研究还揭示PF具有模拟运动效应的潜力，可能通过类似鸢尾素(irisin)的机制增强脑源性神经营养因子(BDNF)表达，这为探索运动模拟剂在神经退行性疾病中的应用开辟了新思路。