靶向VEGFR2与微管蛋白的新型黄酮衍生物：双通路协同抗癌机制与临床前评价

【编辑推荐】针对VEGFR抑制剂和微管蛋白抑制剂单药治疗存在的毒副作用和耐药性问题，研究人员通过经典药效团杂交策略设计合成了一系列含N,N′-二乙基脲基团和三甲氧苯基的新型黄酮衍生物。其中化合物6r展现出优异的体外/体内抗肿瘤活性，能同时抑制VEGFR2（血管内皮生长因子受体2）和微管蛋白聚合，并在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型中证实抗血管生成作用。该研究为开发双靶点抗癌药物提供了新思路。

　　

癌症作为全球主要致死疾病，其治疗面临两大关键挑战：一是肿瘤血管异常增生导致的营养供应，二是传统化疗药物的耐药性问题。现有VEGFR抑制剂（如索拉非尼）虽能阻断新血管生成，但对已形成的肿瘤血管无效，且伴随心血管毒性；而微管蛋白抑制剂（如紫杉醇）则易引发耐药。更棘手的是，临床联合用药常因药物相互作用和毒性叠加而受限。如何开发能同时破坏肿瘤血管系统和微管动态平衡的双靶点药物，成为突破现有治疗瓶颈的新方向。

湖南肿瘤微环境响应药物研究重点实验室的研究团队创新性地将VEGFR抑制剂的关键药效团N,N′-二芳基脲与微管蛋白抑制剂的特征结构三甲氧苯基(TMP)整合到黄酮骨架中，通过理性药物设计策略合成20个新型化合物。其中明星分子6r在HGC-27胃癌细胞中显示出11.4±0.9 μM的强效抑制作用，其双靶点机制通过酶活抑制实验、分子对接和CAM血管生成模型等多维度验证。该成果发表于《Bioorganic Chemistry》，为开发克服耐药性的下一代抗癌药物提供了化学实体和理论依据。

关键技术方法包括：1）基于药效团杂交的计算机辅助分子设计；2）Friedel-Crafts酰基化等有机合成技术构建黄酮骨架；3）体外VEGFR2激酶抑制实验和微管蛋白聚合检测；4）鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管生成抑制实验；5）HGC-27胃癌异种移植小鼠模型药效评价；6）LC-MS/MS分析组织分布的药代动力学(PK)特征。

【化学合成】
通过三步关键反应构建黄酮母核：先以三甲氧基苯酚为原料经Friedel-Crafts反应引入氯乙酰基，再与对硝基苯甲醛环合形成黄酮骨架，最后催化氢化还原硝基并引入二乙基脲侧链。该路线高效制备了20个结构多样的衍生物(6a-t)。

【体外活性】
化合物6r对HGC-27细胞的IC₅₀值显著优于对照药CA-4（11.4 vs 28.7 μM）。机制研究表明其能同时抑制VEGFR2激酶活性（IC₅₀: 0.89 μM）和微管蛋白聚合，免疫荧光显示明显微管网络破坏。

【体内药效】
在HGC-27移植瘤模型中，6r(25 mg/kg)使肿瘤体积缩小62%，且未引起体重下降等毒性。PK分析显示其具有广泛的组织分布特性，脑组织渗透率提示可能穿透血脑屏障。

【抗血管生成】
CAM实验证实6r能剂量依赖性减少血管分支点数（40 μM时减少67%），其效果优于阳性对照舒尼替尼。

【结论与意义】
该研究首次实现黄酮骨架同时靶向VEGFR2和微管蛋白的双重抑制功能。化合物6r的创新性体现在：1）通过N,N′-二乙基脲与TMP的协同作用克服单靶点耐药；2）优化PK特性实现多组织分布；3）在保持疗效的同时降低毒副作用。这种"一石二鸟"的设计策略为开发新一代抗肿瘤药物提供了模板，尤其对胃癌等血管丰富肿瘤具有转化潜力。作者Xiang He等指出，后续将重点优化6r的水溶性和代谢稳定性以推进临床前研究。