BCMA纳米抗体CAR-T细胞疗法在复发难治性浆细胞骨髓瘤中的疗效与安全性研究

针对复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者现有疗法效果有限的难题，中国研究人员开展了基于双纳米抗体VHHs靶向BCMA的CAR-T（S103）疗法研究（NCT04447573）。结果显示，27例含高危特征（如浆细胞白血病、TP53突变）患者的1个月客观缓解率（ORR）达96.3%，3个月时全部应答，中位缓解期11个月，证实该疗法具有高应答率与持久疗效，为高危亚群提供新选择。

　　

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，尽管蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物改善了预后，但复发难治性（R/R）患者仍面临治疗困境。B细胞成熟抗原（BCMA）作为MM的关键靶点，其CAR-T疗法展现出潜力，但传统单链抗体（scFv）结构存在稳定性与渗透性不足的问题。纳米抗体（VHH_s）因其体积小、稳定性高的特性，成为优化CAR设计的突破口。

中国医学科学院血液病医院团队在《Blood Advances》发表了BCMA双纳米抗体CAR-T（S103）的临床研究。该研究纳入27例R/R患者，包括4例浆细胞白血病、11例伴髓外病变和4例TP53突变高危患者。通过静脉输注S103 CAR-T细胞（剂量2×10⁶ cells/kg），评估其安全性和有效性。

关键技术包括：1）构建含双BCMA靶向VHH_s（dVHH_s）的CAR载体；2）采用淋巴细胞清除化疗（环磷酰胺+氟达拉滨）预处理；3）通过流式细胞术监测CAR-T扩增；4）按IMWG标准评估疗效。

疗效结果

• 1个月时ORR达96.3%（26/27），完全缓解/接近完全缓解（CR+VGPR）率59.2%；3个月时ORR升至100%，CR+VGPR率提升至81.5%。
• 中位缓解持续时间11个月（范围2-36），1年总生存（OS）率61.1%，无进展生存（PFS）率57.2%。

安全性数据

• 细胞因子释放综合征（CRS）发生率88.9%（3级仅1例），神经毒性（ICANS）发生率14.8%（无3级以上）。
• 骨髓抑制常见但可控，未报告治疗相关死亡。

亚组分析

• 伴TP53突变患者ORR达100%，中位PFS8.2个月，显著优于历史数据。
• 髓外病变组与无髓外病变组的ORR无统计学差异（90.9% vs 100%, p=0.32）。

该研究证实，BCMA双纳米抗体CAR-T能克服传统scFv的局限性，对高危R/R MM患者（包括浆细胞白血病和TP53突变亚型）产生深度且持久的应答。其小型化结构可能增强肿瘤穿透性，而双价设计提高了抗原结合能力。这一成果为MM的精准免疫治疗提供了新范式，尤其为缺乏有效治疗手段的高危人群带来希望。未来需扩大样本验证长期疗效，并探索联合治疗策略。