靶向激活氧化应激位点Nrf2逆转阿霉素诱导的小鼠认知功能障碍

化疗引起的认知障碍（CICI）严重影响癌症幸存者生活质量，目前尚无有效疗法。本研究通过靶向激活抗氧化通路核心转录因子Nrf2，采用新型前药1c（局部释放MMF）和DRF（全身释放MMF），成功逆转阿霉素诱导的小鼠执行功能、空间记忆和工作记忆损伤，证实Nrf2激活可改善海马突触蛋白PSD95损失及小胶质细胞形态异常，为CICI治疗提供新策略。

　　

癌症治疗的成功使幸存者数量激增，但化疗药物如阿霉素引发的长期神经毒性副作用——化疗诱导认知障碍（chemotherapy-induced cognitive impairment, CICI）成为严峻挑战。患者常出现记忆减退、执行功能下降等症状，俗称"化疗脑"。尽管氧化应激和神经炎症被确认为关键机制，但针对性的临床干预手段仍然空白。这一困境促使研究者将目光投向调控氧化还原平衡的核心通路——核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2, Nrf2）。

美国MD安德森癌症中心等机构的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表重要成果，通过两种Nrf2激活策略——全身给药的富马酸二甲酯前体药物DRF和新型靶向前药1c（特异性在氧化应激部位释放活性成分MMF），系统评估了其对阿霉素诱导认知损伤的改善作用。研究不仅证实Nrf2激活能逆转多维度认知功能障碍，更首次揭示其对海马突触完整性和小胶质细胞稳态的保护作用，为开发精准化CICI治疗方案奠定理论基础。

研究采用多学科技术方法：通过被动回避实验、Y迷宫和新物体识别等行为学测试评估认知功能；利用蛋白质印迹和免疫荧光检测海马Nrf2核转位及PSD95表达；采用MDA和蛋白羰基化测定氧化损伤程度；结合小胶质细胞形态学分析和BrdU标记评估神经发生；使用Nrf2基因敲除小鼠验证靶点特异性。

Nrf2 activators reverse doxorubicin-induced cognitive impairments in mice
行为学实验表明，阿霉素处理使雌雄小鼠在困难任务中的暗室进入时间显著延长（p<0.01），Y迷宫自发交替率降低23%。1c和DRF治疗均能完全逆转这些缺陷，且新型前药1c在保留正常小鼠Nrf2基础活性方面优于DRF，证实其靶向释放优势。

Therapeutic actions require Nrf2
在Nrf2^-/-小鼠中，1c和DRF均丧失治疗效果，同时野生型小鼠海马中1c特异性诱导Nrf2核转位（增加2.1倍），而DRF在对照组也引起1.8倍激活，印证1c的病理位点特异性。

Oxidative stress and synaptic markers
阿霉素使海马MDA水平升高58%，PSD95蛋白降低40%。Nrf2激活剂可完全逆转这些变化（p<0.001），且电镜观察显示1c能修复突触超微结构损伤，但两组对神经发生均无显著影响。

Microglial morphological analysis
三维形态重建显示阿霉素导致小胶质细胞分支复杂度降低32%（p<0.01），1c治疗组恢复至对照组90%水平，伴随促炎因子IL-1β表达下降2.3倍，表明Nrf2激活可重塑神经免疫微环境。

这项研究首次证实：1）靶向Nrf2通路可同时改善CICI的行为学表现和分子病理特征；2）新型前药1c通过病灶特异性药物释放实现精准治疗，避免全身性Nrf2激活的潜在风险；3）海马突触可塑性和小胶质细胞稳态是CICI治疗的重要靶标。该成果不仅为理解化疗神经毒性机制提供新视角，更推动开发了具有转化潜力的差异化治疗策略。特别值得注意的是，研究团队开发的智能前药技术平台可拓展应用于其他氧化应激相关神经系统疾病，具有广阔的临床转化前景。