肌萎缩侧索硬化症中γ振荡激活扩散反映疾病活动性：一项基于任务态脑磁图的生物标志物研究

牛津大学团队通过任务态脑磁图(tMEG)技术，发现肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者在执行握力任务时γ频段激活区域数(GAS)显著增加，且与ALSFRS-R进展速率正相关。该研究首次提出GAS可作为反映ALS疾病活动性的非侵入性生物标志物，为实验医学研究提供了新工具。

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，患者平均生存期仅30个月。目前临床面临两大困境：缺乏有效治疗手段和反映疾病活动性的生物标志物。传统评估依赖ALSFRS-R量表，但难以捕捉早期神经功能变化。更棘手的是，ALS的病理机制涉及皮层抑制性中间神经元功能障碍，但现有技术无法直观检测这种微观层面的异常。这些瓶颈严重阻碍了药物研发和精准干预。

牛津大学的研究团队将目光投向脑磁图(MEG)技术。这种能毫秒级捕捉神经元磁信号的工具，特别适合研究运动控制相关的γ频段(30-48 Hz)振荡。团队创新性地设计双侧等长握力任务，对比42例ALS患者与33名健康对照(HC)的脑活动差异。他们发现ALS组在握力维持期(1-3秒)呈现惊人的γ激活扩散现象——激活脑区数量达HC的2.8倍，且这种扩散与疾病进展速率显著正相关。更引人注目的是，无症状C9orf72基因携带者在随访中也出现GAS增加，暗示该指标可能早于临床症状出现。

研究采用三大关键技术：1) MEGIN Triux Neo系统采集任务态MEG数据，配合Glasser52脑区划分进行源定位；2) 建立Gamma激活扩散(GAS)量化模型，计算每100ms时间窗的激活脑区数量；3) 通过非参数置换检验分析组间差异，并校正多重比较。这些方法确保了结果的时空精度和统计可靠性。

【结果揭示】

1. 拓扑特征：ALS组γ激活呈现全脑扩散模式，但以后部皮层为著。高γ频段(52-80 Hz)激活脑区数达33.89个，显著高于HC组的17.59个(p<0.001)。
2. 临床关联：GAS与ALSFRS-R月进展率呈正相关(t=1.35, p=0.023)，与精细运动亚评分负相关(t=-1.18, p=0.047)，提示扩散程度反映运动功能损害。
3. 纵向观察：6例ALS患者8.3个月随访显示GAS稳定性，支持其作为状态而非特质指标的特性。

【机制阐释】
研究者提出"中间神经元假说"解释现象：GAS增加可能源于GABA_A受体密度降低导致的皮层抑制减弱。这与既往尸检发现ALS患者皮层中间神经元缺失，以及氟马西尼PET显示GABA能功能下降的发现高度吻合。异常扩散的γ振荡可能破坏运动执行的"自上而下"控制，特别是需要精细协调的握力任务。

这项发表于《Clinical Neurophysiology》的研究具有三重突破意义：首先，GAS作为首个基于任务态MEG的ALS动态标志物，为临床试验提供客观评估工具；其次，便携式MEG系统的应用前景使多中心研究成为可能；最重要的是，发现无症状基因携带者的异常模式，为探索疾病超早期干预打开时间窗口。未来研究可结合神经丝轻链(NfL)等生物标志物，构建多模态评估体系，推动ALS诊疗进入精准医学时代。