基于腙键的超分子纳米海绵：pH触发药物递送的智能解决方案

研究人员针对肿瘤微环境pH差异开发了新型pH响应性环糊精纳米海绵(CD NSs)，通过氧化β-环糊精并与己二酸二酰肼交联构建含腙键的载药系统。该材料在酸性条件下释放率提升1.5倍，显著增强阿霉素(IC50 0.82 μM)的肿瘤靶向性并降低毒性，为癌症治疗提供了经济高效的智能递送平台。

　　

癌症治疗面临的核心挑战是如何在提高药物疗效的同时降低毒副作用。传统化疗药物如阿霉素(Doxorubicin, Dox)虽具有强效抗肿瘤作用，但其对正常组织的损伤严重制约临床应用。肿瘤组织与正常组织的微环境存在显著差异——肿瘤细胞外基质呈弱酸性(pH≈6.5)，而内吞体-溶酶体系统pH可低至5.0。这种pH梯度差异为开发智能药物递送系统提供了天然靶点。

环糊精(CD)因其独特的疏水空腔结构，已成为药物载体研究的热点材料。通过交联形成的环糊精纳米海绵(CD NSs)不仅能包载疏水性药物，其表面丰富的羟基还便于功能化修饰。现有刺激响应型CD NSs多依赖复杂合成工艺或毒性溶剂，且pH响应型CD NSs的构建仍存在技术瓶颈。

为解决这些问题，研究人员创新性地采用高碘酸钠氧化β-CD生成二醛基环糊精(Dia3)，再与己二酸二酰肼(ADH)交联构建含pH敏感腙键的纳米海绵。该合成方法摒弃有毒溶剂，仅需两步反应即可获得具有酸响应特性的载体。实验证实，这种新型CD NSs在pH 5.5时的Dox释放量较中性条件提高50%，且能显著降低Dox对正常L929细胞的毒性(IC₅₀从2.12 μM改善至0.82 μM)。

关键技术包括：1) 高碘酸钠氧化法制备二醛基CD；2) 酰肼交联构建pH敏感腙键；3) 动态光散射(DLS)表征纳米颗粒特性；4) 体外释放实验模拟不同pH环境；5) MTT法检测细胞毒性；6) 共聚焦显微镜观察药物内吞途径。使用MCF-7乳腺癌细胞和L929成纤维细胞作为模型。

Results and Discussion
形态表征显示CD NSs呈球形无定形结构，粒径分布均匀(198.7±4.3 nm)，表面电位接近中性(-3.12 mV)。热重分析证实材料在200°C内保持稳定。药物包封率达58%，酸性环境下(pH 5.5)的累积释放量(78.3%)显著高于生理pH(52.1%)，证实腙键的pH敏感性。

细胞实验揭示NS-Dox与游离Dox具有相似的内吞路径，6小时均可抵达细胞核。但包封使Dox的2小时摄取率从38%提升至69%。MTT实验显示空白NS对两种细胞均无毒性，而NS-Dox对MCF-7的杀伤效率是游离Dox的2.6倍，同时使L929存活率提高62%。

Conclusion
该研究首创的腙键交联策略为pH响应型CD NSs开发提供了新思路。相较于传统CD NSs，该材料具有三大优势：1) 合成工艺简单环保；2) 酸触发释放特性精准匹配肿瘤微环境；3) 显著提升治疗指数。实验结果证实其能同步实现药物控释、毒性降低和疗效增强的三重目标，为肿瘤靶向治疗提供了极具转化潜力的技术平台。

这项发表于《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》的研究，由Serap Sezen等学者合作完成，通过巧妙的化学设计将生物相容性材料与智能响应特性相结合，为克服癌症化疗的瓶颈问题提供了创新解决方案。其核心价值在于：首次证实腙键交联CD NSs的pH响应机制，建立了"合成-表征-功效"的完整研究范式，为后续多功能纳米载体的开发奠定了方法论基础。