NaYbF4:Er3+上转换纳米颗粒双药递送系统的优化及其在前列腺癌化疗-光动力协同治疗中的应用

为解决前列腺癌治疗中光动力疗法（PDT）因肿瘤微环境缺氧和谷胱甘肽（GSH）介导的耐药性导致的疗效受限问题，研究人员开发了一种基于NaYbF4:Er3+上转换纳米颗粒（UCNPs）的双药递送系统。通过尺寸优化（60.5 nm）和核壳结构设计（NaGdF4:Yb3+,Er3+/NaGdF4），荧光强度提升30倍，并联合一氧化氮（NO）前药JS-K与聚集诱导发光分子（AIEgen）实现活性氧/氮物种（RONS）的协同生成。实验显示，0.625 μg/mL低剂量即可在双光照射下诱导LNCaP细胞近完全死亡，为精准成像和高效治疗提供了新策略。

　　

前列腺癌（PCa）是全球男性高发恶性肿瘤，现有治疗手段如手术和放疗常伴随性功能障碍等严重副作用。光动力疗法（PDT）虽具微创优势，但面临组织穿透深度不足、肿瘤缺氧微环境及抗氧化系统（如GSH）导致的耐药性等挑战。近红外（NIR）激发的上转换纳米颗粒（UCNPs）能克服组织穿透限制，但其发光效率低、药物协同递送困难等问题制约了临床应用。

韩国忠南大学的研究团队在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》发表研究，通过优化NaYbF₄:Er³⁺ UCNPs的核壳结构（CSS），显著提升520/545 nm荧光强度30倍，并构建了搭载JS-K前药和AIEgen分子（MD）的双药纳米胶囊。该系统在980 nm激光（0.25 W/cm²）和白光（0.5 W/cm²）照射下，通过I型PDT生成超氧自由基（?O₂^-）和羟基自由基（•OH），同时JS-K消耗GSH释放一氧化氮（NO），两者反应生成过氧亚硝酸盐（OONO^-），实现多重抗癌机制协同。

关键技术方法
研究采用高温热解法合成CSS结构UCNPs（NaYbF₄:Er³⁺@NaGdF₄:Yb³⁺,Er³⁺@NaGdF₄），通过溶剂配比和温度调控优化尺寸；利用DSPE-PEG-NH₂包裹形成纳米胶囊，共载JS-K与MD；采用流式细胞术和共聚焦显微镜评估LNCaP细胞的内化效率（1小时内达99.7%）；通过ESR和荧光探针检测RONS生成。

研究结果

1. UCNPs表征与机制：CSS结构将UCNPs发光效率提升30倍，Gd³⁺壳层增强MRI对比度；320°C合成的核心展现最佳发光性能。
2. RONS生成验证：AIEgen MD通过限制分子内运动（RIM）机制高效产生?O₂^-和•OH；JS-K与GSH反应生成NO，进一步与?O₂^-形成OONO^-。
3. 体外疗效：0.625 μg/mL超低剂量纳米胶囊在双光照射下实现LNCaP细胞近100%杀伤，显著优于单药治疗（p<0.001）。

结论与意义
该研究通过CSS-UCNPs的双药递送系统，首次实现GSH消耗-RONS放大的级联抗癌效应。其创新性体现在：

1. 治疗协同性：JS-K逆转肿瘤缺氧并增强ROS敏感性，AIEgen克服传统光敏剂聚集淬灭问题；
2. 多模态应用：增强的荧光/MRI信号为诊疗一体化提供可能；
3. 临床潜力：低功率NIR激发（0.25 W/cm²）降低组织损伤风险，为深部肿瘤治疗提供新范式。

作者团队（Seung-Hae Kwon、Tae Jung Park等）强调，该平台可扩展至其他ROS/RNS敏感型癌症，未来需进一步验证体内靶向性和生物安全性。研究获韩国国家研究基金会（NRF）资助，为前列腺癌精准治疗开辟了新路径。