基于多目标进化算法的基因调控网络生物驱动共识推断方法BIO-INSIGHT及其临床应用

推荐：本研究针对基因调控网络(GRN)推断中传统方法结果差异大、偏好特定数据集的问题，开发了并行异步多目标进化算法BIO-INSIGHT。该算法通过整合26种推断技术和6个生物学目标函数，在106个GRN基准测试中显著提升AUROC和AUPR指标，并在纤维肌痛和脑脊髓炎患者数据中识别出疾病特异性调控互作，为复杂疾病的生物标志物发现提供了创新工具。

　　

基因调控网络(GRN)的推断是系统生物学领域的核心挑战，但现有方法存在两大痛点：不同技术推断结果差异显著，且普遍缺乏生物学背景整合。传统方法如ARACNE、GENIE3等虽各具优势，但在实际应用中常出现同一数据集产生拓扑结构迥异的网络，甚至高准确率的方法之间也存在明显分歧。更关键的是，多数算法仅依赖数学标准优化，导致推断网络可能包含虚假连接或缺失真实调控关系，严重影响后续生物学解释和临床应用价值。

针对这一难题，来自中国的研究团队开发了革命性的BIO-INSIGHT算法。这项发表在《Computers in Biology and Medicine》的研究，创新性地将并行异步进化计算与多目标优化相结合，通过整合26种GRN推断技术（包括信息论基础的CLR、机器学习驱动的GENIE3_RF等），并引入6个生物学指导的目标函数：交互质量(O1)、生物模体(O2)、特征向量中心性分布(O3)、非必需互作削减(O4)、节点度分布(O5)和动态稳定性(O6)。研究团队采用Dormand-Prince 5(4)积分器模拟网络动力学，运用JGrapht库进行拓扑分析，并在106个基准网络（含DREAM3/4挑战赛数据、BioGRID等真实数据库）和43例临床样本（含纤维肌痛、慢性疲劳综合征患者）数据集上验证性能。

研究结果显示，在算法设计方面，BIO-INSIGHT的异步并行架构成功平衡了新增三维目标空间带来的计算负担，其独创的缓存系统减少30%冗余计算。在DREAM4的10节点网络上，各目标函数间呈现显著冲突特征——例如动态稳定性(O6)与特征向量分布(O3)呈负相关，证实多目标优化的必要性。与MO-GENECI相比，BIO-INSIGHT在AUPR指标上平均提升21.7%（Friedman检验p<0.001），且所有对比方法中排名第一。

临床应用中，研究团队分析了43例女性样本（8例ME/CFS、10例纤维肌痛、16例共病患者及9例对照）的1559个基因表达数据。关键发现包括：在ME/CFS组鉴定出32个新增和35个缺失的基因互作，其中CD74-EIF4G2互作（实验验证的亲和捕获-MS互作）特异性存在于ME/CFS组；通路富集显示所有疾病组均存在细胞质翻译、免疫应答等通路的调控异常。特别值得注意的是，CD74作为潜在生物标志物，其与人类内源性逆转录病毒MLT1_5q32的共表达模式为ME/CFS的发病机制提供了新线索。

这项研究的重要意义在于：首次将网络动态稳定性、基因影响力层级等深层生物学特征纳入GRN推断框架，突破了传统数学驱动共识方法的局限性。其临床价值体现在：为缺乏生物标志物的复杂疾病（如ME/CFS）提供了差异调控网络分析工具，鉴定的CD74等关键基因与既往研究相互印证。未来工作将整合深度学习技术，并探索基于网络模块化的分层优化策略，进一步提升大规模GRN推断的效率。研究开源的Python库（PyPI包GENECI/3.0.1）为领域内研究者提供了可直接应用于临床数据的标准化工具。