综述：非编码RNA在癌症中的作用：从发病机制到治疗靶点

这篇综述系统阐述了非编码RNA（ncRNA）作为基因组"暗物质"在癌症中的多重作用，涵盖长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、小干扰RNA（siRNA）、piwiRNA、snoRNA和环状RNA（circRNA）等亚型。作者重点探讨了ncRNA在肿瘤发生发展、诊断标志物开发及靶向治疗中的应用前景，特别强调了其在癌症干细胞特性维持和治疗抵抗中的调控机制。

　　

Introduction
人类基因组中约70%的序列被转录为RNA，但仅2%编码蛋白质，其余功能性分子统称为非编码RNA（ncRNA）。这些"基因组的暗物质"通过调控染色体动力学、RNA剪接、翻译抑制等过程参与生理病理活动。根据长度可分为长链ncRNA（lncRNA，>200nt）和small ncRNA（<200nt），后者又细分为miRNA、siRNA、snRNA、snoRNA和piwiRNA等亚型。近年研究发现，ncRNA在癌症中既可发挥抑癌作用，也可作为原癌基因驱动肿瘤发生，其通过循环ncRNA或外泌体形式进入体液，成为极具潜力的诊断标志物。

miRNAs in Cancer
微小RNA（miRNA）通过结合mRNA的3'UTR调控基因表达，在B细胞白血病中首次被证实可通过抑制BCL-2促凋亡。这类约22nt的小分子参与细胞周期、分化、转移等过程，其表达谱具有组织特异性。例如let-7家族在肺癌中下调导致RAS信号激活，而miR-21在多种肿瘤中过表达促进细胞增殖。

siRNA in cancer
小干扰RNA（siRNA）的基因沉默能力使其成为精准抗癌工具。21-22nt的双链siRNA可通过RNA干扰（RNAi）机制靶向降解致癌基因mRNA，在HeLa等细胞系中已证实可特异性抑制异常增殖相关基因。化学修饰的siRNA类似物正被开发为新一代抗癌药物。

Piwi-interacting RNAs (piRNAs) in Cancer
最初在生殖细胞转座子调控中发现的piRNA，在癌症中展现出调控干细胞特性、转移和耐药的多重功能。其独特之处在于不依赖Dicer酶生成，且能与PIWI蛋白形成效应复合物直接沉默靶基因。例如piR-823通过激活DNA甲基转移酶促进多发性骨髓瘤进展。

SnoRNA in cancer
核仁小RNA（snoRNA）主要指导rRNA修饰，但其衍生的sdRNA片段在结直肠癌等肿瘤中呈现特征性表达模式。HBII-52簇snoRNA异常与Prader-Willi综合征相关肿瘤发生相关，提示其可作为预后预测标志物。

lncRNAs in Cancer
超过200nt的lncRNA通过染色质重塑、转录因子互作等方式调控肿瘤发生。致癌性lncRNA如HOTTIP通过三维基因组调控维持白血病干细胞特性，而抑癌型MEG3则通过激活p53抑制肿瘤生长。部分lncRNA如H19呈现亲印记基因表达特征。

CircRNAs in cancer
环状RNA（circRNA）因其闭合环状结构抵抗核酸酶降解，在体液中稳定性显著优于线性RNA。circHIPK3通过吸附miR-124发挥促癌作用，而circ-Foxo3则通过结合CDK2抑制细胞周期进程。其特殊剪接机制产生的反向互补序列构成独特调控网络。

Role in Cancer Stemness & Therapy Resistance
ncRNA通过Wnt/β-catenin、NF-κB等通路维持肿瘤干细胞（CSC）特性。miR-34家族缺失导致CD44⁺干细胞群扩增，而lncRNA MALAT1通过调控Twist1促进EMT和耐药。外泌体转运的ncRNA可实现耐药性水平传播。

Conclusion
ncRNA研究仍需突破技术瓶颈，但基于anti-miR寡核苷酸和siRNA适配体的疗法已展现临床潜力。整合多组学数据建立ncRNA调控网络，将推动癌症精准诊疗发展。未来需重点关注ncRNA在肿瘤微环境调控和表观遗传记忆中的作用机制。