胰岛素样生长因子2通过PI3K-Akt-eNOS通路介导脂肪干细胞外泌体促进下肢缺血性损伤血管新生的机制研究

针对下肢缺血性损伤治疗中血管再生不足的难题，天津医科大学团队揭示了脂肪干细胞外泌体（ADSC-Exo）通过胰岛素样生长因子2（IGF2）激活PI3K-Akt-eNOS通路促进血管新生的机制。研究发现IGF2?/?-Exo组血流灌注和CD31+表达显著降低，证实IGF2是ADSC-Exo发挥治疗作用的关键效应分子，为无手术适应症的严重肢体缺血患者提供了新型非血管介入治疗策略。

　　

严重肢体缺血（CLI）作为外周动脉疾病的终末阶段，约11%患者面临截肢风险。当前血管重建手术存在30%治疗失败率，且无法改善微循环灌注。脂肪干细胞外泌体（ADSC-Exo）因其非免疫原性和促血管特性成为研究热点，但其作用机制尚不明确。胰岛素样生长因子2（IGF2）在胚胎血管发育中起关键作用，但成年期功能研究匮乏。天津医科大学团队在《Cytokine》发表的研究，首次揭示了IGF2通过PI3K-Akt-eNOS信号轴介导ADSC-Exo治疗下肢缺血的分子机制。

研究采用BALB/c小鼠后肢缺血模型，通过激光多普勒血流成像、内皮细胞管形成实验和Western blot等技术，比较PBS组、ADSC-Exo组和IGF2^?/?-Exo组的治疗效果。

主要结果

1. ADSC-Exo促进缺血肢体血流恢复
   注射21天后，ADSC-Exo组血流灌注较PBS组提升2.3倍，而IGF2敲除使疗效降低58%，证实IGF2是外泌体功能的核心效应分子。

2. IGF2调控血管新生关键指标
   免疫荧光显示ADSC-Exo组CD31⁺密度较IGF2^?/?组高3.1倍，内皮细胞管形成数量增加2.8倍，提示IGF2直接促进血管网络重建。

3. PI3K-Akt-eNOS通路激活机制
   蛋白检测发现ADSC-Exo显著上调p-PI3K、p-AKT和p-eNOS磷酸化水平，而IGF2缺失使通路活性降低67%，阐明其通过磷酸化级联反应调控内皮功能。

结论与意义
该研究首次建立ADSC-Exo/IGF2/PI3K-Akt-eNOS轴的理论框架，为临床转化提供三重依据：①证实外泌体疗法对无手术适应症患者的可行性；②明确IGF2作为质量标志物用于外泌体制剂标准化；③揭示通路靶点可优化联合治疗方案。研究团队Xiang Li和Qiang Chen等提出的非细胞治疗策略，有望将CLI患者截肢率降低40%，相关技术已申请中国发明专利（ Tianjin Medical University IRB2023-DW-117）。未来需进一步探索IGF2剂量效应关系及长期安全性，为精准医疗提供新思路。