综述：计算药物代谢与药代动力学方法的现实评估：当前方法及其实际影响（第一部分：理化性质和体外特性）

这篇综述系统评估了人工智能（AI）和机器学习（ML）在药物代谢与药代动力学（DMPK）领域的应用现状，重点探讨了pKa、logD等理化性质及溶解度（DMSO/Powder）、渗透性（PAMPA/Caco-2）、代谢稳定性（肝微粒体/肝细胞）和蛋白结合（血浆/脑组织）等体外模型的实用价值，强调模型开发需以解决药物发现实际问题为导向，而非单纯追求技术先进性。

　　

Abstract
人工智能与计算方法在药物发现领域引发广泛关注，本文通过评估其在药物代谢与药代动力学（DMPK）中的实际应用价值，聚焦理化性质（pKa、logD）和体外实验模型，包括溶解度（DMSO、Dried-DMSO、Powder）、渗透性（PAMPA、Caco-2、MDCK）、代谢稳定性（肝微粒体、肝细胞）及蛋白结合（血浆、微粒体、脑组织）。研究指出当前部分模型已具备实用价值，而另一些仍需优化，强调计算与实验的协同对早期药物发现的关键作用。

Introduction
尽管AI/ML在DMPK领域取得显著进展，但模型性能与实际决策支持间仍存在鸿沟。药物发现不同阶段（如苗头化合物筛选与候选物确定）对数据精度与召回率的需求差异显著：早期阶段需高通量预测，而后期更依赖实验验证。跨学科协作障碍（计算科学家与DMPK专家的认知差异）常导致模型实用性不足，凸显"问题驱动"（science pull）相较于"技术驱动"（tech push）模式的重要性。

Physicochemical properties
pKa和logD作为核心理化参数，不仅影响靶标结合（通过电荷与疏水相互作用），还调控溶解度、膜渗透性和代谢稳定性。最新预测模型中，基于OpenEye工具包量子力学描述符的高斯过程（GP）模型表现优异，但外部验证集pKa预测RMSE仍>1.0。值得注意的是，大规模预训练模型如Chemprop-RDKit在logD预测中实现RMSE=0.6-0.8，接近实验误差范围。

Solubility
溶解度预测需区分分子态、离子态和胶束态等不同形式。DMSO溶解度模型在早期虚拟筛选中作用显著，而后期开发更关注Powder形式的生物相关性溶解度。研究揭示，基于碎片贡献法的模型在DMSO溶解度预测中表现稳健（R²>0.8），但预测结晶溶解度时误差增大，反映固态分子堆积效应的建模挑战。

Permeability
平行人工膜渗透性（PAMPA）与细胞模型（Caco-2/MDCK）各具优势：PAMPA专攻被动扩散机制，可通过调整膜成分模拟不同组织；而细胞模型能捕捉主动转运与外排泵（如P-gp）影响。最新transwell培养技术使Caco-2实验通量提升10倍，但计算模型对主动转运机制的解析仍待突破。

Metabolic stability
肝微粒体与肝细胞实验分别反映Ⅰ相代谢和整体代谢特征。深度学习方法在肝微粒体稳定性预测中取得AUC=0.85，但对肝细胞数据的预测性能下降（AUC=0.72），凸显细胞复杂性带来的挑战。值得注意的是，将代谢位点预测（如CYP450酶特异性）与稳定性评估结合，可显著提升模型实用性。

Protein binding
血浆蛋白结合（PPB）与脑组织结合（f_u,brain）的预测需区分酸性/碱性化合物特性：酸性化合物主要与白蛋白结合，而碱性化合物更易与α₁-酸性糖蛋白结合。随机森林模型在PPB预测中表现良好（R²=0.65），但脑组织分布预测仍需整合血脑屏障渗透性参数。

Conclusion
当前DMPK计算模型在理化性质和体外参数预测中已展现实用价值，但需警惕"为建模而建模"的陷阱。成功的模型开发需遵循三原则：紧密对接药物发现阶段需求、确保训练数据化学空间覆盖度、建立计算与实验团队的深度协作机制。未来突破点在于整合多参数预测框架，实现ADME特性的系统级优化。