基于电子健康记录解析阿尔茨海默病的多阶段疾病轨迹及其临床意义

本研究针对阿尔茨海默病(AD)复杂的多病因发病机制，通过分析加州大学健康数据仓库(UCHDW)中24,473例患者的纵向电子健康记录(EHR)，首次系统识别出以精神健康(F32)、脑病(G93)、轻度认知障碍(G31)和血管疾病(I67)为核心的四大AD进展轨迹集群。研究采用动态时间规整(DTW)和因果推断技术，揭示26%的疾病路径存在明确时序关联性，并在全美"全民健康计划"(All of Us)队列中验证了多阶段轨迹较单一诊断具有更高AD风险(HR>1.6)。该成果为AD的早期风险分层和精准干预提供了新范式。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，全球患者已超过6000万，预计2050年将突破1.3亿。尽管已知心血管疾病、抑郁、糖尿病等是AD风险因素，但传统研究多局限于孤立分析单一并发症，忽视了疾病发展的动态时序规律。临床上面临三大挑战：如何从海量医疗数据中识别真实疾病进展模式？不同患者是否存在特征性AD发展路径？这些路径能否指导精准预防？

加州大学的研究团队在《eBioMedicine》发表突破性研究，通过创新性整合动态时间规整(DTW)、k-means聚类和贪婪等价搜索(GES)算法，首次系统描绘了AD的四大进展轨迹。研究团队分析了加州大学医疗系统2012-2024年间24,473例AD患者的电子健康记录(EHR)，构建了包含6794条独特轨迹的数据库，并在全美"全民健康计划"39万余人队列中进行验证。

关键技术方法包括：1) 采用Fine-Gray竞争风险模型筛选与AD显著相关的ICD-10诊断代码；2) 应用动态时间规整(DTW)对齐不同长度的患者轨迹；3) 通过k-means聚类识别共性模式；4) 基于网络分析提取核心路径；5) 使用贪婪等价搜索(GES)算法推断因果关系；6) 在All of Us研究计划中进行外部验证。

主要研究结果：

1. 风险因素识别：通过1:1匹配的48,946人队列分析，发现16个与AD显著相关的诊断代码，其中未特定痴呆(F03)风险最高(HR=3.45)。
2. 轨迹集群特征：
   • 精神健康集群(占25.1%)：以抑郁发作(F32)为核心，女性(71.8%)和西班牙裔(13.8%)占比高，典型路径如"脂蛋白代谢紊乱→F32→AD"。
   • 脑病集群(占55.9%)：以脑部其他疾病(G93)为中心，进展最快(平均0.33年即发展为AD)，45%为G93.40(未特定脑病)。
   • MCI集群(占26.1%)：70%为轻度认知障碍(G31.84)，常见前驱症状包括短暂性脑缺血发作和更年期障碍。
   • 血管集群(占25.1%)：以其他脑血管病(I67)为主轴，亚洲患者比例最高(15.6%)，合并症负担最重。
3. 因果关联验证：26.2%的疾病边显示明确方向性，如"高血压→抑郁发作→AD"路径的因果概率达42.9%。
4. 临床差异：血管集群患者报告记忆丧失的比例是其他集群的1.8倍，脑病集群从诊断到死亡的时间最短(p=0.036)。

研究意义与展望：
该研究首次通过真实世界数据揭示了AD发展的多路径模式，突破传统单因素分析的局限。四大轨迹集群的发现为临床实践带来重要启示：精神健康路径提示需要关注中年抑郁患者的神经退行风险；血管路径则强调控制血压和血脂的长期价值。方法学上，动态时间规整技术的应用解决了医疗记录时间间隔不均的难题，而因果推断框架为理解疾病级联反应提供了新工具。

研究也存在一定局限，如90岁以上患者数据缺失可能影响老年AD群体的代表性，且EHR数据可能未完全捕获院外诊疗信息。未来研究可结合生物标志物和基因组数据，进一步阐明不同轨迹的分子机制。这些发现为开发基于轨迹的AD预测模型奠定基础，有望实现从"等症治疗"到"见微防变"的诊疗模式转变。

该成果的临床转化潜力巨大：电子病历系统可设置自动预警，当患者出现"高血压+抑郁"等特定序列时触发认知评估；公共卫生部门可根据区域优势轨迹类型(如血管型高发区)制定针对性预防策略。随着医疗人工智能的发展，这种轨迹分析方法有望扩展到帕金森病、糖尿病等多种慢性病研究领域。