血浆脂质组轨迹与迟发性阿尔茨海默病风险的纵向队列研究

本研究通过ADNI队列4730份血浆样本的纵向脂质组分析，揭示醚脂类（PC(O)/LPC(O)等）减少3-4.8%与AD转化显著相关，构建的痴呆风险模型（AUC=0.70）可有效区分MCI转化者，外部验证显示其预测效能超越传统风险因素2%，为AD早期筛查提供新型血液标志物。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型，其病理进程可长达15-25年，但早期诊断和干预手段仍面临重大挑战。当前基于脑脊液检测和PET成像的生物标志物虽具有较高准确性，却因侵入性和高昂成本难以普及。更棘手的是，轻度认知障碍（MCI）患者具有高度异质性——部分会快速进展为AD，而另一些则长期保持稳定。这种不确定性极大阻碍了精准医疗的实施。在此背景下，血液生物标志物的开发成为破解难题的关键突破口，其中脂质代谢异常因其与AD病理的密切关联而备受关注。

为系统解析脂质动态变化与AD进展的关系，国外研究团队利用阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）队列的1517名参与者数据，开展了为期10年的纵向研究。通过对4730份血浆样本进行靶向脂质组学分析，研究人员不仅揭示了特定脂质种类的变化规律，还创新性地构建了基于脂质组的风险预测模型。这项发表在《eBioMedicine》的重要成果，为AD的早期预警提供了可推广的解决方案。

研究采用三大关键技术：1）基于LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）的靶向脂质组学平台定量781种脂质；2）利用线性混合模型分析13个时间点的纵向数据；3）通过5折交叉验证构建包含747种脂质的岭回归预测模型。外部验证在ASPREE队列（n=3495）中完成。

脂质轨迹揭示疾病转化特征
纵向分析显示，AD转化者的醚脂类（包括PC(O)、LPC(O)等）呈现3-4.8%的显著下降，这种变化在确诊前就已显现。其中LPC(O-18:0)等33种脂质的下降轨迹具有诊断特异性（FDR p<0.05），提示过氧化物酶体功能受损可能是AD早期的代谢特征。值得注意的是，稳定AD患者与健康对照的差异主要体现在鞘氨醇（Sph）类物质上，表明不同疾病阶段的脂质调控机制存在差异。

风险模型实现精准分层
基于脂质组构建的痴呆风险模型在训练集（AD/CN）中达到AUC 0.84，应用于MCI群体时，能有效识别高转化风险亚组（HR=2.0）。模型核心预测因子包含GM3神经节苷脂、鞘磷脂（SM）等13类脂质。特别值得关注的是，被归类为"痴呆样MCI"的个体，其脂质变化模式与确诊AD患者高度相似，这为临床前干预提供了关键时间窗。

外部验证彰显转化价值
在ASPREE队列中，纯脂质组风险评分（不含临床变量）仍展现出显著预测力（C-index=0.75），较传统模型提升2%。该评分与AD核心生物标志物呈强关联：与淀粉样蛋白PET（β=0.308）、p-tau¹⁸¹（β=0.167）正相关，与颞叶葡萄糖代谢（FDG_Temp，β=-0.286）负相关，证实其病理生理相关性。

这项研究首次系统描绘了AD进展过程中的脂质组动态图谱，确立了醚脂代谢紊乱作为疾病转化的关键特征。所开发的血液检测方案兼具可及性与准确性，其优势体现在三方面：1）较影像学和脑脊液检测更易普及；2）较APOE ε4等遗传标志物更能反映实时病理变化；3）风险分层能力为临床试验的受试者筛选提供新工具。尽管在预测效能上略逊于新兴的p-tau²¹⁷血液检测，但脂质组学的优势在于能同时反映代谢失调和膜完整性丧失等多元病理过程。未来研究可通过整合多组学数据，进一步优化预测模型，推动AD防治进入精准医学新时代。