基于基因组学的阿米替林长期暴露潜在毒性研究：从表型组关联到分子机制的系统解析

本研究针对抗抑郁药阿米替林(AT)在环境中持续检出引发的毒理学担忧，通过整合表型组关联研究(PheWAS)、孟德尔随机化(MR)、网络毒理学和分子对接技术，首次系统揭示了AT通过抑制SLC6A2/SLC6A4靶点导致胰腺癌和红斑性疾病的分子机制。研究发现AT可能通过激活TRPV1/NLRP3炎症小体通路和AGE-RAGE糖尿病相关通路，分别诱发皮肤炎症反应和胰腺肿瘤发生，为药物环境风险评估提供了新范式。

　　

随着全球抑郁症发病率持续攀升，抗抑郁药阿米替林(AT)作为经典三环类药物，在临床和环境中呈现双重暴露风险。最新监测数据显示，AT在非洲和欧洲水体中的浓度已远超48 ng/L的预测无效应浓度(PNEC)，但其长期毒性机制仍属未知。传统毒理学研究受限于样本量和实验周期，难以系统评估低剂量长期暴露的慢性效应，这成为环境健康领域亟待解决的科学难题。

为破解这一难题，中国研究人员在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表创新性研究，首次采用多组学联用策略。团队利用英国生物银行(UK Biobank)和FinnGen(R10)队列开展大规模PheWAS分析，结合GTEx v8组织特异性表达数量性状位点(eQTL)进行MR验证，并通过STRING v11.5和Cytoscape v3.10.1构建蛋白互作网络，最后采用AutoDock Vina v1.2.7进行分子对接验证。

研究结果部分：

3.1 PheWAS分析
发现SLC6A4功能缺失突变与红斑性疾病风险显著相关(OR=1.57, p=3.00E-06)，SLC6A2突变则使胰腺癌风险升高11倍(p=1.80E-06)。FinnGen队列验证显示SLC6A2 rs535192982变异与胰腺导管腺癌风险呈剂量效应(OR=1.19-1.31)。

3.2 SLC6A2/SLC6A4表达的因果效应
MR分析揭示SLC6A2在胫神经组织高表达对系统性红斑狼疮(SLE)具有保护作用(OR=0.62, p<0.001)，SLC6A4在主动脉组织高表达可降低结节性红斑风险(OR=0.31, p=0.033)，提示AT通过靶点抑制可能破坏免疫稳态。

3.4 PPI网络分析
筛选出TNF和NLRP3作为核心靶点，二者在AT诱导的两种毒性中均具关键作用。分子对接证实AT与TRPV1结合能达-7.8 kcal/mol，通过氢键与Tyr511等残基形成稳定复合物。

3.5 通路富集分析
发现AT-红斑性疾病靶标显著富集在NOD样受体(NLR)信号通路(p=1.24E-07)和神经活性配体-受体相互作用通路(p=3.16E-05)；AT-胰腺癌靶标则特异性激活AGE-RAGE糖尿病通路(p=4.32E-04)和钙信号通路(p=0.002)。

讨论部分突破性地提出"双相浓度效应"假说：环境浓度AT(0.1-1 μg/L)可能通过激活TRPV1/Ca²⁺轴和NLRP3炎症小体诱发皮肤红斑，而长期暴露则通过抑制SLC6A2干扰胰岛素分泌，经AGE-RAGE通路增加胰腺癌风险。该研究不仅建立药物环境毒性的基因组学评估框架，更警示AT作为"双重危害分子"的公共卫生风险——既是临床用药又是环境污染物，其生态毒理效应可能通过5-HT/TRPV1等神经-免疫交叉通路产生"远距离器官毒性"。研究提出的网络毒理学整合策略，为其他精神类药物环境风险评估提供了方法论范式。