网络毒理学联合单细胞RNA测序揭示敌草快诱发脑损伤的分子机制：核心靶点PTGS2/NFE2L2/MAO通路的调控作用

本研究针对敌草快(DQ)诱发脑损伤的机制不明问题，整合网络毒理学、单细胞RNA测序和分子对接技术，鉴定出PTGS2、NFE2L2、HMOX1、MAOB和MAOA五个核心靶点，揭示其通过氧化应激、炎症反应和神经递质代谢通路介导神经毒性。该研究为DQ中毒治疗提供新靶点，并为环境毒性评估建立方法学框架。

　　

敌草快(DQ)作为百草枯禁用后的替代除草剂，因其价格低廉、起效快被广泛使用，但伴随而来的是日益增多的中毒事件。令人担忧的是，DQ中毒死亡率在中国高达16.7-60%，其中中枢神经系统损伤尤为严重，患者常出现头晕、嗜睡、抽搐甚至昏迷等症状。尽管已知DQ通过产生活性氧(ROS)引发氧化应激，但其诱发脑损伤的具体分子机制仍如"黑箱"，靶点不清、通路不明，这严重制约了特效解毒剂的研发。

为破解这一难题，研究人员开展了一项创新性研究，通过整合网络毒理学、单细胞RNA测序和分子对接三大前沿技术，首次系统描绘了DQ诱发脑损伤的分子图谱。研究论文发表在环境健康领域权威期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》上。

研究采用多组学联用策略：首先通过STITCH和SwissTargetPrediction数据库预测DQ作用靶点，结合GeneCards等数据库获取脑损伤相关基因；利用Cytoscape构建蛋白互作网络(PPI)，筛选核心靶点；基于PanglaoDB单细胞数据库解析靶点细胞定位；最后采用CB-Dock2平台进行分子对接验证。

研究结果部分：
3.1-3.4节显示，通过数据库挖掘获得65个DQ靶点基因与2810个脑损伤相关基因，交集鉴定出36个关键基因。

3.5节构建的"DQ-靶基因-脑损伤"调控网络揭示，这些基因显著富集于氧化应激响应、钙离子转运等生物过程，涉及神经元胞体、线粒体外膜等细胞结构。

3.6节的KEGG分析发现，DQ可能通过5-羟色胺能突触(Serotonergic synapse)和精氨酸代谢等通路破坏神经递质稳态。

3.7节的PPI网络筛选出前10个核心基因，结合功能分析最终锁定PTGS2(环氧合酶-2)、NFE2L2(Nrf2转录因子)、HMOX1(血红素加氧酶1)、MAOB和MAOA(单胺氧化酶)五个关键靶点。

3.8节的单细胞测序证实，这些靶点在脑神经元中差异表达，其中NFE2L2在抗氧化防御中起核心作用。

3.9节的分子 docking 显示DQ与靶点结合能均<-5 kcal/mol，尤其与NFE2L2结合能<-40 kcal/mol，提示DQ可能通过直接结合抑制其抗氧化功能。

讨论部分深入阐释了各靶点的病理机制：PTGS2通过上调TNF-α加剧神经炎症；DQ与NFE2L2的强效结合会削弱细胞抗氧化防御；MAO异常则导致多巴胺/5-羟色胺代谢紊乱。研究创新性提出，临床现有药物如Nrf2激活剂、COX-2抑制剂和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)或可被重新用于DQ中毒治疗。

该研究不仅为DQ神经毒性提供了首个系统性分子解释框架，其建立的"网络预测-单细胞验证-结构模拟"研究范式，也为其他环境污染物毒性机制研究提供了方法学借鉴。特别是发现的NFE2L2/PTGS2等跨物种保守靶点，为开展生态风险评估提供了新型生物标志物。未来需通过动物实验验证这些靶点的干预效果，并探索其在多物种毒性评估中的普适性。