产前邻苯二甲酸酯及替代塑化剂暴露与儿童早期情绪行为发育的关联：基于ECHO队列的大规模研究

推荐：本研究通过分析13个ECHO队列2617对母婴数据，首次系统评估了孕期27种邻苯二甲酸酯代谢物和6种替代塑化剂与1.5-5岁儿童内化/外化行为（CBCL/1?–5量表）的关联。发现MBzP和MHxP暴露可致外化行为评分显著升高（βext=0.53-1.23），且存在性别差异，为塑料添加剂神经发育毒性提供了新证据。

　　

塑料制品中的化学添加剂正成为儿童健康的隐形威胁。随着传统邻苯二甲酸酯（Phthalates）因生殖毒性被逐步限制，替代塑化剂如DINCH（环己烷-1,2-二甲酸二异壬酯）使用量激增。然而，这些化学物质能否透过胎盘屏障影响胎儿神经发育？特别是对情绪行为这类难以量化的复杂表型，现有研究存在样本量小、代谢物覆盖不全、人群异质性大等局限。更关键的是，替代塑化剂的神经毒性几乎未被探索。

为此，美国国立卫生研究院环境对儿童健康影响（ECHO）计划联合13个队列，开展迄今最大规模的母婴队列研究。研究人员收集2617名孕妇中晚孕期尿液，通过高灵敏度质谱检测33种代谢物（含27种邻苯二甲酸酯和6种替代塑化剂），并采用儿童行为量表（CBCL/1?–5）追踪1.5-5岁儿童情绪行为。论文发表于《Environment International》，首次揭示特定塑化剂与儿童行为问题的剂量-反应关系及性别差异。

研究采用三大关键技术：1）基于同位素稀释的LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）定量尿代谢物，通过特定重力校正浓度；2）混合效应模型分析个体代谢物与CBCL T分数的关联，处理重复测量数据；3）分位数g计算评估混合物效应，并探索儿童性别和社区机会指数（COI）的修饰作用。

3.1 人群特征与行为评分
队列涵盖45%非裔和21%西班牙裔，平均外化行为T分45（SD=10）。早采样队列（如CANDLE）的DEHP代谢物浓度显著高于后期队列，反映监管政策效果。

3.2 塑化剂暴露水平
MBzP（中位数6.3 ng/mL）和MEP（37.4 ng/mL）浓度最高。DEHP代谢物间相关性最强（r_sp=0.63-0.97），而DINCH代谢物与多数邻苯二甲酸酯无关（r_sp=-0.31-0.28），提示暴露来源差异。

3.3 主要关联结果
每IQR增加的MBzP使外化行为评分升高0.53分，MHxP高暴露组（>检测中位数）升幅达1.23分，且攻击行为和注意力问题共同驱动该关联。DEHP混合物（∑DEHP）与男性外化行为正相关（β=0.85），而DiNP代谢物意外显示保护效应（β_int=-0.45）。DINCH在所有模型中均无显著关联。

3.4 效应修饰分析
性别差异尤为突出：MnBP/MiBP仅与男性外化行为相关，而MHxP对女性的影响强度是男性的3倍（β=2.48 vs 0.17）。高COI（社区资源优渥）群体中，MHPP高暴露组外化评分增幅达2.65分，提示环境资源优势可能放大化学暴露效应。

这项多中心研究为塑化剂的神经行为毒性提供三类新证据：其一，证实BBzP（苄基丁基邻苯二甲酸酯）及其代谢物MBzP是外化行为的危险因素，填补了DnHP（己基邻苯二甲酸酯）健康风险评估的空白；其二，发现DEHP对男性的选择性危害，与既往雄性动物实验结论吻合；其三，明确DINCH在当前暴露水平下无显著行为影响，为监管替代品安全性提供依据。

研究创新性体现在三方面：通过标准化实验室检测减少测量偏倚，采用重复行为评估捕捉发育动态，首次探索社区环境与化学暴露的交互效应。局限性包括单次尿样评估暴露的误差，以及CBCL量表对幼儿内化行为敏感性不足。未来需结合表观遗传组学（如DNA甲基化）揭示分子机制，并追踪学龄期行为转变。这些发现为优化产前防护策略、推进塑料添加剂"绿色替代"提供关键科学依据。