数据驱动的抗生素混合物风险评估：基于QSAR模型揭示革兰氏阴/阳性细菌的联合毒性作用与组分贡献机制

针对抗生素混合物在环境中的生态风险评估难题，本研究通过构建定量构效关系(QSAR)模型，结合分子对接和交互效应分析，系统评估了磺胺类(SAs)、增效剂(SAPs)和四环素类(TCs)对革兰氏阴性菌(A. fischeri、E. coli)和阳性菌(B. subtilis)的毒性特征。研究发现细菌种类和检测终点显著影响抗生素毒性，并首次揭示了激素效应(hormesis)在混合物联合作用中的关键调控作用，为环境污染物风险预测提供了创新方法论。

　　

随着气候变化加剧传染病暴发，抗生素滥用导致环境残留浓度持续升高。这些以混合物形式存在的药物通过靶向细菌，对生态系统和人体健康构成双重威胁。尤其值得注意的是，抗生素在环境中常呈现低浓度刺激、高浓度抑制的激素效应(hormesis)，这种非线性剂量反应关系使得传统风险评估方法面临挑战。针对这一科学难题，来自中国的研究团队在《Environment International》发表重要成果，通过整合计算毒理学与实验验证，首次系统阐明了抗生素混合物对革兰氏阴/阳性细菌的差异化毒性机制。

研究团队采用分子对接技术计算抗生素与靶蛋白的结合能(E_bind)，结合辛醇-水分配系数(logK_ow)构建定量构效关系(QSAR)模型。选取代表性菌株包括发光菌(A. fischeri)、大肠杆菌(E. coli)和枯草芽孢杆菌(B. subtilis)，通过微孔板法测定16个浓度梯度的剂量效应曲线。创新性地运用交互效应(d_I)和主效应(d_A/d_B)分析方法，实现了对混合物全浓度范围内联合作用的动态评估。

在细菌毒性响应模式方面，研究揭示了显著的物种差异性：所有测试抗生素在革兰氏阴性菌中均呈现典型的J型激素效应曲线，如OMP对A. fischeri的生物发光刺激率高达196.11%；而在革兰氏阳性菌B. subtilis中仅观察到S型抑制曲线。通过构建的QSAR模型证实，抗生素毒性(-logEC₅₀)与E_bind负相关、与logK_ow正相关，预测准确率达70.37%。

关于混合物联合毒性，研究发现81组二元抗生素中61组呈现协同作用，其中SMP+TH对B. subtilis的协同抑制最为显著。特别重要的是，研究首次通过交互效应分析揭示：在革兰氏阴性菌的激素效应区间内，混合物在刺激浓度多表现为拮抗作用(d_I>0)，而在抑制浓度转为协同作用(d_I<0)。例如SMP+DH在A. fischeri的刺激阶段(79.36%)时DVD贡献更大(d_B=10.169)，但在抑制阶段(94.61%)转为SMP主导(d_A=-3.630)。

在作用机制层面，研究阐明了抗生素结构特征与毒性的定量关系：单个抗生素毒性主要受疏水性(logK_ow)驱动，而混合物毒性则更多取决于组分的作用模式(MOA)交互。分子对接显示，磺胺类通过结合二氢蝶酸合酶(DHPS)、增效剂靶向二氢叶酸还原酶(DHFR)、四环素作用于30S核糖体亚基，这种多靶点干扰导致混合物产生"双阻断"协同效应。

该研究的创新价值在于建立了首个涵盖激素效应区间的抗生素混合物风险评估框架，提出的交互效应算法突破了传统TU/CI方法仅适用于抑制性评价的局限。环境科学意义体现在：为预测抗生素的环境行为提供了E_bind-logK_ow双参数模型；揭示了细菌种类和检测终点对毒性评价的关键影响；证实激素效应会显著改变混合物组分贡献排序。在健康应用层面，研究提醒需要关注低剂量抗生素可能通过促进病原菌增长带来的潜在风险，为精准监管抗生素污染提供了理论依据。

这项研究推动了对新污染物混合效应的认知范式转变，其数据驱动的方法论可扩展应用于其他环境毒物的风险评估。未来研究可结合机器学习，进一步预测抗生素在不同环境介质中的复合毒性，为制定基于物种敏感性和暴露场景的分级管控策略提供科学支撑。